Síndrome de Leigh: Síntomas, Causas, Tratamiento

El síndrome de Leigh es uno de los trastornos clínicos más frecuentemente asociados a las patologías del metabolismo energético (Campos, Pineda, García Silva, Montoya, Antoni y Andreu, 2016).

Se trata de una enfermedad neurológica, categorizada por una encefalopatía necrosante de origen congénito (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007).

síndrome de Leigh

Las características del síndrome de Leigh son muy variables, puede tener un curso multisistémico con predominio de lesiones en el sistema nervioso central (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007).

Algunos de los signos y síntomas están relacionados con el retraso generalizado del desarrollo psicomotor, los eventos convulsivos, la neuropatía periférica, la ataxia, las conductas agresivas, la atrofia óptica, la debilidad muscular, etc. (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007).

A nivel etiológico, el síndrome de Leigh presenta un origen genético asociado a mutaciones en el ADN mitocondrial (Camacho-Chamacho, 2015) ligado al cromosoma X o herencia materna (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007).

El diagnóstico de este trastorno requiere el empleo de los hallazgos neuropatológicos, bioquímicos y de neuroimagen. Resulta esencial realizar un estudio genético de la persona afectada (Verdú Pérez, Boyer Mora, Garde Morales, Orradre Romero y Alonso Martín, 1996).

Generalmente, el síndrome de Leigh presenta un mal pronóstico médico ya que carece de abordaje terapéutico eficaz.  Algunos de los tratamientos empleados incluyen la administración de coenzima Q10, tianmina, bicarbonato sódico, dicloroacetato o perfusión de THAM y alopurinol (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García y Goded Rambaud, 2005).

Características del síndrome de Leigh

El síndrome de Leigh se considera una enfermedad de origen neurológico degenerativo poco frecuente en la población general cuyo curso clínico aparece en edades tempranas, especialmente en bebes y niños de poca edad (Genetic and Rare Diseases Information Center, 2016).

Suele definirse como un tipo de encefalopatía necrotizante congénita (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007) y/o un trastorno neurometabólico asociado a mutaciones en el ADN mitocondrial (Cleveland Clinic, 2016).

Con el término encefalopatía necrotizante hacemos referencia a un trastorno neurológico asociado principalmente a la población pediátrica (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones y Neilson, 2009).

Suele finirse por la parición aguda de una encefalopatía progresiva asociada al desarrollo de lesiones cerebrales y una sintomatología clínica caracterizada por episodios convulsivos, ataxia, nistagmos, alteraciones de conciencia o incluso el fallecimiento de la persona afectada (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones y Neilson, 2009).

En el caso del síndrome de Leigh las lesiones neurológicas están relacionadas con afectación del metabolismo energético (Cleveland Clinic, 2016).

Nuestro organismo requiere un suministro constante de biocombustibles (sustancias proteínicas, carbohidratos, lípidos). Esto es necesario para obtener la energía que cada uno de los procesos biológicos requiere en el mantenimiento de la funcionalidad y estructura corporal (Camacho-Chamacho, 2015)

La conversión de estas sustancias en energía o combustible se logra a través de diferentes vías. Sin embargo, todas funcionan gracias al trabajo coordinado de diferentes componentes celulares (Camacho-Chamacho, 2015)

Cuando el metabolismo energético se desarrolla con eficacia, nuestro organismo es capaz de obtener energía en forma de molécula química, denominada ATP (Camacho-Chamacho, 2015)

El ATP es fundamental para diversos procesos: contracción muscular, movimiento de los flagelos celulares, tráfico de sustancias a través de las membranas celulares, etc. (Camacho-Chamacho, 2015).

En esta patología diversas anomalías genéticas generan alteraciones en las complejas cadenas bioquímicas que forman parte del proceso metabólico energético (Camacho-Chamacho, 2015).

Por lo tanto, buena parte de los tejidos corporales no serán capaces de obtener la energía necesaria para realizar de forma eficiente sus funciones.

Una de las áreas más afectadas por su alta actividad metabólica es el sistema nervioso central y en especial los ganglios basales (sustancia negra, caudado, putamen, núcleo subtalámico y globo pálido) importantes en el control motor (Camacho-Chamacho, 2015).

Las anomalías en el metabolismo oxidativo y la consecuente deficiencia de ATP se traduce en el desarrollo de un proceso necrotizante a nivel cerebral, lo que dará lugar al curso clínico característico del síndrome de Leigh (Camacho-Chamacho, 2015).

Esta patología fue descrita inicialmente por Denis Leigh en el año 1951 y en la actualidad, suele clasificarse como una encefalopatía o enfermedad mitocondrial (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007).

Las personas afectadas suelen tener un pronóstico médico pobre, sin embargo, es variable a nivel individual (Cleveland Clinic, 2016).

Algunos de ellos pueden alcanzar hasta los 6 o 7 años de edad o incluso la etapa adolescente, mientras que el resto suele fallecer de forma posterior y en las etapas más tempranas de la vid (Cleveland Clinic, 2016).

¿Es una patología frecuente?

El síndrome de Leigh se considera una enfermedad neurometabólica rara o poco frecuente en la población general.

Los estudios estadísticos muestran una indecencia de al menos 1 caso por cada 40.000 individuos recién nacidos con vida (Genetics Home Reference, 2016).

El curso clínico clásico suele comenzar en la etapa infantil, entre los 3 meses y 2 años-. Además, también se han identificado algunos casos de presentación tardía en la adolescencia o adultez temprana (National Organization for Rare Disorders, 2016). 

En cuanto a las características sociodemográficas de la enfermedad de Leigh, suele presentar una predilección por el sexo masculino (National Organization for Rare Disorders, 2016). 

Los hombres se ven afectados en casi el doble de casos de síndrome de Leigh con respecto a las mujeres (National Organization for Rare Disorders, 2016). 

También se ha identificado una prevalencia diferencial relacionada con algunas regiones geográficas específicas (Genetics Home Reference, 2016):

  • 1 caso por cada 2.000 recién nacidos en la región de Saguenay Lac-Saint-Jean (Canadá).
  • 1 caso por cada 1.700 recién nacidos en las Islas Feroe (Dinamarca).

Signos y Síntomas

Los signos y síntomas más comunes en el síndrome de Leigh pertenecen en su mayoría a la esfera neurológica debido a la afectación progresiva del sistema nervioso central (ganglios basales, tronco encefálico, médula espinal) (Campos, Pineda, García Silva, Montoya, Antoni y Andreu, 2016).

Dentro de su curso clínico, algunas de las características más frecuentes incluyen (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía y Pérez, 2007; Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García y Goded Rambaud, 2005; National Organization for Rare Disorders, 2016):

Crisis Convulsivas

El daño estructural a nivel cerebral puede generar una actividad eléctrica neuronal anormal.

Ésta de define por un patrón arrítmico y desorganizado que contribuye al desarrollo de episodios de sacudidas corporales, movimientos musculares rápidos, espasmódicos e incontrolables, pérdida de conciencia, episodios de ausencias, etc.

A pesar de que es uno de los síntomas comunes en el curso clínico del síndrome de Leigh, en la literatura referente a sus características no existe una descripción sobre la tipología de las crisis convulsivas.

Hipotonía y Debilidad Muscular

El deterioro cognitivo contribuye de forma significativa al desarrollo de una debilidad muscular grave.

La falta de tono muscular (hipotonía) constituye uno de los hallazgos centrales del síndrome de Leigh.

Esta condición médica suele contribuir al desarrollo de otro tipo de complicaciones médicas y psicomotoras (retraso en el desarrollo, ataxia, disartria, espasticidad, etc.).

Movimientos Anormales

Además del patrón de descoordinación motora que puede observarse de manera temporal durante las crisis convulsivas, en los afectados por el síndrome de Leigh puede padecer otro tipo de alteraciones motoras.

Lo más común es identificar la presencia de espasmos musculares de carácter espástico, es decir, debidos al incremento repentino de la tensión y el tono muscular.

También puede aparecer una torpeza o temblor manifiesto en diferentes miembros corporales. Los temblores tienen a afectar en especial a las manos, la cabeza y el cuello.

A nivel visual, los afectados presentan unos patrones de movimientos lentos, rigidez en las piernas y una ausencia de reflejos tendinosos.

Ataxia y Disartria

Las anomalías en el tono muscular y la presencia de movimientos involuntarios pueden dar lugar al padecimiento de una dificultad significativa o incapacidad para articular los sonidos y palabras del lenguaje (disartria).

De igual manera, la coordinación y el control de los movimientos voluntarios puede verse afectada (ataxia), especialmente la capacidad de correr o caminar de forma independiente.

Retraso del Desarrollo Psicomotor

Además de todas las características motoras descritas con anterioridad, un hallazgo central en el síndrome de Leigh es la identificación de una regresión en las habilidades motoras adquiridas.

Una de las primeras señales es la pérdida progresiva de todas aquellas habilidades motoras que se han adquirido en los primeros momentos de la vida.

Lo más habitual es identificar una pérdida del control de la cabeza o una capacidad de succión deficiente.

El progreso estándar en el desarrollo de hitos evolutivos suele presentarse retrasado con respecto a lo esperado para la edad biológica de la persona afectada.

En un número importante de personas también puede identificarse una regresión evidente en las habilidades cognitivas e intelectuales adquiridas. En algunos casos puede aparecer una discapacidad intelectual variable.

Neuropatía Periférica

El curso clínico del síndrome de Leigh también puede definirse por el desarrollo de lesiones en los nervios periféricos espinales.

Los signos y síntomas secundarios tienen a variar en función de los terminales nerviosos afectados, aunque es común que la persona afectada describa el padecimiento de episodios de dolor agudo, sensaciones de ardor, hormigueo o entumecimiento de las extremidades.

Pueden aparecer otro tipo de complicaciones médicas, ya sea a nivel sensorial, motor o autonómico: descoordinación motora, atrofia muscular, espasmos, hipotonía, parestesias, reducción de la sensibilidad, alteraciones de la sudoración, mareo, alteración de conciencia, anomalías gastrointestinales, etc.

Nistagmo, Oflmoplejía y Pérdida de Visión

El área ocular es otra de las afectadas por el síndrome de leigh.

En algunos casos podemos identificar un patrón involuntario de movimientos oculares rápidos y espasmódicos (nistagmo).

En otros afectados las alteraciones se definen por la presencia de una parálisis o incapacidad significativa para realizar movimientos voluntarios con los ojos.

Ambas condiciones médicas pueden ocasionar una pérdida variable de la agudeza visual. Además, en otros casos pueden sumarse al curso clínico el estrabismo o la atrofia óptica.

Alteraciones Respiratorias

El desarrollo de problemas respiratorios también es frecuente en el síndrome de Leigh.

Se definen por la dificultad significativa para respirar (disnea), el cese temporal de la respiración (apnea), patrones rápidos de respiración (hiperventilación) o anormales (Cheyne-Stokes).

En algunos niños afectados también podemos identificar problemas de alimentación derivados de una incapacidad para tragar (disfagia).

Irritabilidad y Conductas Agresivas

Junto con la pérdida de las habilidades motoras, las anomalías conductuales pueden constituir uno de los primeros signos del síndrome de Leigh.

Las características clínicas suelen acompañarse en los momentos iniciales por llanto persistente, irritabilidad o pérdida de apetito.

Causas

Como hemos señalado con anterioridad, el síndrome de Leigh se debe a una deficiencia en el metabolismo energético (Lombes, 2006).

Las investigaciones más recientes han asociado este defecto a la presencia de alteraciones genéticas (Camacho-Chamacho, 2015)

El síndrome de Leigh puede ser causado por una mutación específica e uno o más de 75 genes diferentes (Genetics Home Reference, 2016).

A niel específico, todos estos están relacionados con alteraciones en el ADN mitocondrial (mt). Los genes involucrados tienen un papel importante en la producción de energía dentro de las mitocondrias celulares (Genetics Home Reference, 2016).

La mutación más frecuente en los pacientes en la que afecta al gen MT-ATP6, importante en la producción de instrucciones bioquímicas para la fabricación de un complejo de proteínas ATP (Genetics Home Reference, 2016).

A pesar de que los mecanismos exactos aún no se conocen con precisión, este tipo de alteraciones metabólicas pueden conducir al fallecimiento del afectado debido a la disminución de la cantidad de energía disponible en las células (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

Las características clínicas son fundamentales en el establecimiento de la sospecha diagnóstica del síndrome de Leigh.

En la etapa prenatal e infantil, la presencia de alteraciones neurológicas tales como la regresión psicomotora o los eventos convulsivos suelen ser indicadoras de la presencia de daños permanentes o temporales en el sistema nervioso.

Para confirmar la presencia del síndrome de Leigh es necesario emplear diversas pruebas de laboratorio (Verdú Pérez, Boyer Mora, Garde Morales, Orradre Romero y Alonso Martín, 1996):

  • Neuroimagen (examen de la integridad estructuras del sistema nervioso)
  • Análisis neuropatológico (examen de la integridad estructuras del sistema nervioso)
  • Análisis bioquímico (estudio del metabolismo celular)
  • Estudio genético (análisis de las mutaciones específicas).

¿Existe tratamiento?

No existe una cura para el síndrome de Leigh (National organization for Rare Disorders, 2016).

La mayoría de abordajes terapéuticos empleados no son eficaces en el control de la progresión de esta enfermedad por lo que los afectados presenta un pronóstico médico deficiente (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García y Goded Rambaud, 2005).

El abordaje terapéutico de primera línea en el síndrome de Leigh es la administración de vitamina B1 o tiamina, bicarbonato de sodio o citrato de sodio, para la gestión de la acidosis y necrosis (Cleveland Clinic, 2015).

Algunos pacientes pueden mostrar una mejora sintomatológica significativa acompañada de una ralentización de la progresión, sin embargo, estos beneficios suelen ser temporales (National organization for Rare Disorders, 2016).

Otros de los tratamientos empleados incluyen la administración de coenzima Q10, dicloroacetato o perfusión de THAM y alopurinol (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García y Goded Rambaud, 2005).

Referencias

  1. Camacho-Camacho, J. (22015). Síndrome de Leigh; la vida en una cadena. Medicina e Investigación.
  2. Campos, Y., Pineda, M., García Silva, M., Montoya, J., & Andreu, A. (2016). Enfermedades Mitocondriales. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales.
  3. Cleveland Clinic. (2016). Leigh’s Disease. Obtenido de Cleveland Clinic.
  4. García, J., Basterreche, N., Pascual, J., Sedano, M., Zubía, B., & Pérez, M. (2007). Enfermedad de Leigh: a propósito de un caso tratado con litio. Psiq Biol.
  5. Lombes, A. (2006). Síndrome de Leigh. Obtenido de Orphanet.
  6. López Laso, E., Mateos González, M., Pérez Navero, J., Camino León, R., Briones, P., & Neilson, D. (2009). Encefalopatía aguda necrosante familiar o recurrente desencadenada por infecciones. Anales de Pediatría.
  7. Mallo Castaño, J., Castañón López, I., Herrero Mendoza, B., Robles García, B., & Goded Rambaud, F. (2005). Síndrome de Leigh con déficit de los complejos I, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial. An Pediatr (Barc).
  8. NIH. (2016). Leigh syndrome. Obtenido de Genetic Home REFERENCE.
  9. NIH. (2016). Síndrome de Leigh. Obtenido de Genetic and Rare Diseases Information Center.
  10. NORD. (2016). Leigh Syndrome. Obtenido de National Organization for Rare Disorders.
  11. Verdú Pérez, A., Boyer Mora, L., Garde Morales, T., Orradre Romeo, J., & Alonso Martín, J. (1996). Enfermedad de Leigh en un lactante con déficit del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. An Esp Pediatr.

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