Ciclo de la urea

¿Qué es el ciclo de la urea?

El ciclo de la urea es un proceso metabólico a través del cual el amonio, producido durante el catabolismo de los aminoácidos, es transformado en un producto de excreción y eliminado por la orina en forma de urea.

Los seres humanos, y muchos otros animales terrestres, emplean parte de la energía de la que disponen para catabolizar aminoácidos, es decir, degradarlos en partes más pequeñas y obtener de estas más energía o moléculas para la construcción de nuevos compuestos utilizables por sus células.

Generalmente, los principales sustratos para tal fin provienen del reciclaje de las proteínas celulares que son degradadas, de la degradación intestinal de las proteínas ingeridas con los alimentos y del metabolismo de las proteínas corporales, producto del ayuno o de alguna condición patológica.

El primer paso para la degradación de un aminoácido es la separación de sus grupos amino del resto del esqueleto carbonado y, en muchos casos, estos grupos amino son transferidos a una molécula de α-cetoglutarato para formar glutamato por medio de una reacción de transaminación.

En los mamíferos, el glutamato es transportado hacia las mitocondrias de las células hepáticas, donde una enzima llamada glutamato deshidrogenasa libera los grupos amino provenientes de las reacciones de transaminación anteriores en forma de iones amonio (NH4+).

En algunos tejidos no se forma glutamato, sino que los grupos amino son transportados como el grupo amida de la glutamina o como el grupo amino de la alanina, cuyos productos de desaminación cumplen diversos propósitos energéticos.

Los iones amonio pueden emplearse para la síntesis de nuevos aminoácidos u otros compuestos nitrogenados, o pueden excretarse del cuerpo de distintas maneras.

De acuerdo con la forma que tienen de eliminar los grupos amino antes mencionados, los animales se pueden clasificar como:

• Amoniotélicos: los que los excretan directamente como amoníaco (generalmente especies acuáticas).
• Ureotélicos: los que los excretan como urea (muchos animales terrestres).
• Uricotélicos: los que los excretan en forma de ácido úrico (aves y reptiles).

El ciclo de la urea, entonces, es el que llevan a cabo las células hepáticas de los animales ureotélicos, por medio del cual el amonio es convertido en urea dentro de las mitocondrias.

Enzimas que intervienen en el ciclo de la urea

Las enzimas que participan en la fijación del amonio en urea son las siguientes:

• Carbamoil fosfato sintetasa I, que participa en la síntesis de carbamoil fosfato a partir de iones bicarbonato y amonio.
• Ornitina transcarbamilasa, que cataliza la transferencia del grupo carbamoil desde el carbamoil fosfato hacia la ornitina, formando citrulina.
• Argininosuccinato sintetasa, que cataliza la condensación de la citrulina con una molécula de aspartato, formando argininosuccinato.
• Argininosuccinato liasa o argininosuccinasa, esencial para el corte del argininosuccinato en arginina y fumarato.
• Arginasa, capaz de convertir la arginina en urea y ornitina.

Etapas del ciclo de la urea

El ciclo de la urea, descubierto por Hans Krebs y Kurt Henseleit en 1932, ocurre en las células hepáticas, pues el hígado es el órgano hacia el cual se canalizan todos los iones amonio producidos en los distintos tejidos corporales.

Luego de que la urea es producida a partir del amonio, esta es transportada por el torrente sanguíneo hacia los riñones, donde es expulsada junto con la orina como material de desecho.

El ciclo consiste en 5 pasos enzimáticos, dos de los cuales ocurren en las mitocondrias de las células hepáticas y 3 que finalizan en el citosol.

• Primera etapa: paso de cebado. Lo primero que debe ocurrir para que pueda iniciarse el ciclo de la urea es el transporte de los iones amonio hacia el hígado y hacia la matriz mitocondrial de los hepatocitos. Los iones amonio pueden derivar de moléculas transportadoras como el glutamato, pueden provenir de la oxidación intestinal de aminoácidos (mediada por bacterias intestinales) o de la degradación muscular de algunas proteínas corporales. No obstante, sea cual sea su fuente, los iones amonio que son producidos en las mitocondrias de los hepatocitos son convertidos rápidamente en carbamoil fosfato en una reacción ATP-dependiente, al conjugarse con los iones bicarbonato (HCO3-) producidos durante la respiración mitocondrial. Esta reacción (reacción de cebado o activación) es catalizada por la enzima carbamoil fosfato sintetasa I y requiere del consumo de 2 moléculas de ATP, como sigue: Iones amonio (NH4+) + Iones bicarbonato (HCO3-) + 2ATP → Carbamoil fosfato + 2ADP + Pi
• Segunda etapa: introducción del primer átomo de nitrógeno. El carbamoil fosfato funciona como donador de grupo carbamoil activado y participa en la segunda reacción del ciclo de la urea, la cual consiste en la donación o entrega de su grupo carbamoil a la ornitina (C5H12N2O2), con lo que se produce un nuevo compuesto denominado citrulina (C6H13N3O3). (1) Ornitina + Carbamoil fosfato → Citrulina + Pi. Esta reacción es catalizada por la enzima ornitina transcarbamilasa, se libera una molécula de fosfato inorgánico y el producto resultante, la citrulina, es enviada desde la matriz mitocondrial hacia el citosol. La citrulina muchas veces es señalada en los textos científicos como carbamoil-ornitina, para enfatizar el hecho de que es la ornitina (un tipo de aminoácido dibásico) la molécula en cuya estructura básica se transportan los átomos de nitrógeno que son eliminados a través del ciclo de la urea.
• Tercera etapa: introducción del segundo átomo de nitrógeno. Un segundo átomo de nitrógeno entra al ciclo de la urea a partir del aspartato, que es generado en la mitocondria por transaminación y es transportado hacia el espacio citoplasmático. La reacción se da gracias a la condensación entre el grupo amino del aspartato y el grupo carbonilo de la citrulina. En este paso se forma, en el citosol, el argininosuccinato, y la reacción es catalizada por la enzima argininosuccinato sintetasa. En este proceso se emplea otra molécula de ATP y la misma ocurre a través de un intermediario conocido como citrulil-AMP. (2a) Citrulina + ATP → Citrulil-AMP + PPi (pirofosfato). (2b) Citrulil-AMP + Aspartato → Argininosuccinato + AMP. (3) Argininosuccinato → Fumarato + Arginina. En algunos textos estos pasos de reacción se conocen como 2a y 2b, y la tercera reacción es, en realidad, la reacción reversible a través de la cual el argininosuccinato es cortado para liberar arginina y fumarato libres, gracias a la acción de la enzima argininosuccinasa, también conocida como argininosuccinato liasa. El fumarato puede ingresar a la mitocondria y formar parte del ciclo de Krebs, mientras que la arginina continúa en el ciclo de la urea.
• Cuarta etapa: producción de urea. La arginina producida en el citosol, como acabamos de comentar, sirve de sustrato para la enzima que cataliza la última reacción del ciclo de la urea: la arginasa. Esta enzima se encarga de cortar la arginina y producir con ello urea y ornitina.
  • Destinos de ambos productos. La ornitina regenerada es transportada desde el citosol hacia la mitocondria, donde puede participar nuevamente en otra ronda del ciclo. La urea, por otra parte, es transportada hacia los riñones por el torrente sanguíneo y es desechada con la orina.

Funciones del ciclo de la urea

• Eliminar el exceso de nitrógeno. Transforma el nitrógeno procedente de la degradación de aminoácidos en una sustancia menos tóxica.
• Detoxificar el amoníaco. Convierte el amoníaco (NH₃), altamente tóxico, especialmente para el sistema nervioso, en urea.
• Formar urea. Produce urea principalmente en el hígado, a partir de amoníaco, dióxido de carbono y otros intermediarios.
• Facilitar la excreción de nitrógeno. La urea pasa a la sangre, llega a los riñones y se elimina principalmente a través de la orina.
• Mantener el equilibrio nitrogenado. Ayuda a regular la cantidad de compuestos nitrogenados del organismo, especialmente cuando se degradan proteínas.
• Participar en el metabolismo de los aminoácidos. Permite eliminar de forma segura el nitrógeno generado cuando los aminoácidos se utilizan o degradan.
• Proteger al organismo de la hiperamonemia. Evita que se acumulen concentraciones peligrosas de amoníaco en la sangre.
• Conectar diferentes rutas metabólicas. Algunos de sus intermediarios, como la arginina, la ornitina y el fumarato, se relacionan con otras vías del metabolismo celular, incluido el ciclo de Krebs.

Regulación del ciclo de la urea

Las distintas variaciones en la actividad del ciclo de la urea se pueden dar gracias a la regulación de las tasas de síntesis de las cuatro enzimas del ciclo y de la carbamoil fosfato sintetasa I en los hepatocitos, que actúa en la reacción inicial de activación.

En los animales que ayunan durante tiempos prolongados, o en aquellos que tienen dietas ricas en proteínas, las 5 enzimas involucradas en la ruta son sintetizadas a tasas relativamente elevadas, en comparación con los animales que tienen dietas variadas y que ingieren carbohidratos y grasas.

A pesar de lo anterior, estas enzimas también están reguladas alostéricamente, por ejemplo, la carbamoil fosfato sintetasa I es activada alostéricamente por N-acetilglutamato, que es producido a partir de acetil-CoA y glutamato por la enzima N-acetilglutamato sintasa, cuya actividad es meramente reguladora.

Los niveles de síntesis de esta última enzima dependen de la cantidad de acetil-CoA, de glutamato y de arginina (su activador), por lo que estas moléculas indirectamente participan en la activación del primer paso del ciclo de la urea.

Trastornos del ciclo de la urea

Se han descrito numerosos desórdenes o trastornos en el ciclo de la urea, que tienen que ver con defectos genéticos relacionados con las enzimas que catalizan los distintos pasos de reacción y responsables del desarrollo de condiciones conocidas en conjunto como hiperamonemias.

Los pacientes que padecen de estos trastornos abarcan un amplio rango de edades, sin embargo, algunos desarrollan síntomas en el período neonatal, durante la infancia y en la pubertad.

El diagnóstico clínico de estas condiciones patológicas se hace principalmente mediante la medición de la concentración de amonio en el plasma sanguíneo y generalmente su acumulación implica el desarrollo de encefalopatías, algunas de las cuales pueden ser letales o producir secuelas neurológicas devastadoras.

El trastorno más común es la deficiencia de la enzima ornitina transcarbamilasa, que tiene un patrón hereditario ligado al cromosoma X, mientras que las enfermedades relacionadas con las otras enzimas son enfermedades autosómicas recesivas, siendo la menos común la deficiencia en la enzima arginasa.

• Desórdenes en el periodo neonatal. Los bebés con deficiencias en las primeras 4 enzimas de la ruta nacen como bebés normales, pero en pocos días desarrollan los síntomas de una encefalopatía producida por exceso de concentración de amonio. Los síntomas son letargo, inanición y finalmente coma. Cuando la encefalopatía no es tratada, puede desarrollarse un edema, lo que puede terminar con la necesidad de respiradores artificiales.
• Desórdenes tardíos. Puede darse el caso de pacientes que poseen deficiencias parciales en las enzimas del ciclo de la urea, por lo que los síntomas pueden aparecer durante la infancia, la pubertad o la adultez. Entre los síntomas más comunes están comas inexplicables y encefalopatías cuyo origen es confirmado a través de la cuantificación de amonio en sangre.

Referencias

1. Brody, T. Nutritional biochemistry. Elsevier.
2. Burton, B.K. Urea cycle disorders. Clinics in liver disease.
3. Jackson, M.J., Beaudet, A.L., O’Brien, W.E. Mammalian urea cycle enzymes. Annual review of genetics.
4. Nelson, D.L., Lehninger, A.L., Cox, M.M. Lehninger principles of biochemistry. Macmillan.
5. Yudkoff, M. Disorders of amino acid metabolism. In Basic neurochemistry. Academic Press.