GABA (Neurotransmisor): Receptores, Funciones y Alteraciones

El GABA o ácido gamma aminobutírico es el neurotransmisor inhibidor más importante del sistema nervioso. Constituye el mensajero inhibidor más abundante, y se encuentra distribuido por todo el cerebro y médula espinal.

De hecho, entre el 30 y 40% de las neuronas de nuestro cerebro intercambian el neurotransmisor GABA. Dichas neuronas se denominan GABAérgicas.

Esta sustancia es esencial en el plano sensitivo, cognitivo y motor. Asimismo, juega un papel importante en la respuesta de estrés.

Las neuronas están interconectadas en nuestro cerebro e intercambian neurotransmisores excitadores e inhibidores para enviarse mensajes.

Demasiada excitación provocaría inestabilidad en nuestra actividad cerebral. Las neuronas transmitirían sinapsis excitatorias a otras neuronas que, a su vez, excitarían a sus vecinas. La excitación se propagaría hasta llegar a las neuronas donde se originó la activación, lo que provocaría que todas las neuronas del cerebro descarguen de manera incontrolada.

Esto es lo que ocurre en los ataques epilépticos o convulsiones. De hecho, algunos científicos afirman que una de las causas de la epilepsia es una alteración de las neuronas que segregan GABA o sus receptores.

Por otra parte, demasiada excitación puede ocasionar irritabilidad, nerviosismo, insomnio, trastornos motores, etc.

Por esto es tan importante la actividad de las neuronas inhibitorias, como las que segregan ácido gamma aminobutírico. Esta sustancia permite equilibrar la activación cerebral, para que se mantengan niveles óptimos de excitación en cada momento.

Para ello, los receptores de GABA situados en las neuronas reciben mensajes químicos que les hacen inhibir o disminuir los impulsos nerviosos.

De esta forma, el GABA actúa como un freno tras periodos de estrés intenso. Produce relajación e induce el sueño. De hecho, algunos fármacos utilizados para tratar la ansiedad, como las benzodiacepinas, estimulan los receptores GABA.

Los niveles alterados de ácido gamma aminobutírico se asocian con trastornos psiquiátricos y neurológicos. Niveles bajos de esta sustancia o una disminución de su función se vinculan con ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastornos del sueño, insomnio…

Breve historia del GABA

El ácido gamma aminobutírico se sintetizó por primera vez en 1883, pero no se conocían sus efectos. Sólo se sabía que era un producto que actuaba en el metabolismo de plantas y microbios.

Sobre 1950, los investigadores se dieron cuenta que también se encontraba en el sistema nervioso de los mamíferos.

Biosíntesis

El ácido gamma aminobutírico proviene del ácido glutámico (glutamato), el principal neurotransmisor excitador. Este se convierte en GABA a través de una enzima llamada ácido glutámico descarboxilasa (GAD) y un cofactor llamado fosfato de piridoxal, que es la forma activa de la vitamina B6. Para crear el GABA se elimina un grupo carboxilo del glutamato.

Para que el efecto del GABA se interrumpa, esta sustancia debe receptarse a través de las células gliales. Las neuronas también la recaptan gracias a transportadores especiales. El objetivo es retirar el GABA del líquido extracelular del cerebro para que no sea absorbido por las neuronas GABAérgicas.

Receptores

Dos receptores importantes que captan el GABA son:

Receptor GABA A

Es un receptor que controla un canal de cloro. Este es complejo, ya que tiene más de 5 lugares de unión distintos. Tienen un lugar que capta el GABA, donde puede unirse también el muscimol que imita los efectos del éste (agonista). Además, puede captar bicuculina, una sustancia que bloquea los efectos del GABA (antagonista).

Mientras que, en el segundo lugar del receptor GABA A se unen unos fármacos ansiolíticos llamados benzodiacepinas (como el Valium y el Líbrium). Sirven para disminuir la ansiedad, relajar los músculos, inducir el sueño, reducir la epilepsia, etc. Posiblemente en este mismo sitio se une el alcohol para ejercer sus efectos.

Un tercer lugar permite la unión de los barbitúricos, otros fármacos ansiolíticos más antiguos y menos seguros. A dosis bajas, poseen un efecto relajante. Sin embargo, dosis más elevadas producen problemas para hablar y caminar, pérdida de conciencia, coma e incluso muerte.

Un cuarto lugar recibe diversos esteroides, como algunos que se usan para la anestesia general. Además, existen hormonas que produce el cuerpo, como la progesterona, que se une a este lugar. Esta hormona se libera en el embarazo y produce una leve sedación.

Mientras que en el último lugar se une la picrotoxina, un veneno presente en un arbusto de la India. Esta sustancia posee los efectos contrarios a los de los ansiolíticos. Es decir, bloquea la actividad del receptor GABA A funcionando como un antagonista. Por eso en dosis altas puede producir convulsiones.

Tanto las benzodiacepinas como los barbitúricos activan el receptor GABA A, por eso se denominan agonistas.

Hay lugares de unión más complejos que otros, como el de las benzodiacepinas. Todo esto se conoce gracias a la investigación, pero hay mucho por saber. Nuestro cerebro puede producir naturalmente sustancias que se unan a estos receptores ejerciendo efectos agonistas o antagonistas. No obstante, por ahora no se han identificado estos compuestos.

Receptor GABA B

Este receptor regula un canal de potasio y es metabotrópico. Es decir, es un receptor acoplado a una proteína G. Cuando se activan, se producen una serie de acontecimientos bioquímicos que pueden provocar la apertura de otros canales iónicos.

Se sabe que el baclofen es un agonista de este receptor, produciendo relajación muscular. Mientras que el compuesto CGP 335348, funciona como antagonista.

Además, cuando los receptores GABA B se activan, se abren los canales de potasio produciéndose potenciales inhibitorios en las neuronas.

Receptor GABA C

Por otro lado, también se está estudiando un receptor de GABA C. Éstos no se modulan por las benzodiacepinas, barbitúricos o esteroides.

Parece ser que se encuentra predominantemente en la retina, aunque puede estar en otros lugares del sistema nervioso central.

Participa en las células que regulan la visión, y sus agonistas principales son TACA, GABA, y muscimol. Mientras tanto, la picrotoxina ejerce efectos antagonistas.

Por ahora no se han encontrado enfermedades que se asocien con mutaciones en este receptor. Sin embargo, parece ser que los antagonistas de los receptores GABA C se asocian con una prevención de la forma de privación inducida por la miopía (Valverde Afaro, 2011).

Por lo que debe seguirse investigando para ver cuál es su papel en los trastornos oculares.

Funciones del GABA

No es de extrañar que el GABA ejerza multitud de funciones por su amplia distribución y cantidad en todo el sistema nervioso central. Muchas de sus funciones exactas no se conocen hoy en día. Gran parte de los descubrimientos actuales se deben a investigaciones con fármacos que potencian, imitan o inhiben los efectos del GABA.

En resumen, se sabe que el ácido gamma aminobutírico es una sustancia inhibidora que permite mantener la actividad cerebral equilibrada. Participa en:

La relajación

El GABA inhibe los circuitos neuronales que se activan con el estrés y la ansiedad, produciendo un estado de relajación y tranquilidad. Así, el glutamato nos activaría mientras que el GABA restablecería la calma reduciendo la excitación de las neuronas.

El sueño

El GABA va aumentando progresivamente cuando estamos somnolientos. Cuando estamos dormidos, alcanza niveles muy altos, ya que es el momento en el que estamos más relajados y tranquilos.

En nuestro cerebro existe un grupo de células llamado el núcleo preóptico ventrolateral, también conocido como el “interruptor del sueño”. El 80% de las células de esta área son GABAérgicas.

Por otro lado, el GABA participa en el mantenimiento de nuestro reloj interno o ritmos circadianos. De hecho, cuando los animales hibernan, su cantidad de GABA aumenta notablemente.

Durante el sueño, acompañado por un aumento de GABA, también se produce un incremento de las citoquinas. Son proteínas que protegen al organismo de la inflamación. Por eso un adecuado descanso es fundamental, ya que se mantiene el organismo sano, reparándose sus daños.

El dolor

Se sabe que el GABA posee efectos nociceptivos (de percepción del dolor). Por ejemplo, si se administra baclofeno, una sustancia que se une a los receptores de GABA B, se produce un efecto analgésico en los humanos. Esta sustancia actúa disminuyendo la liberación de neurotransmisores de dolor en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal.

Así, cuando zonas de estos receptores están alteradas, los animales desarrollan hiperalgesia (una percepción del dolor muy intensa). Por eso se piensa que los receptores de GABA B participan en el mantenimiento de un umbral del dolor adecuado.

Funciones endocrinas

Parece ser que después de recibir dosis altas de GABA, se produce un aumento significativo de la hormona del crecimiento. Esta hormona permite el desarrollo y recuperación de los músculos, y también aumenta durante el sueño profundo.

El GABA también parece jugar un papel importante en la regulación de los ciclos hormonales femeninos.

Alteraciones del GABA

Los niveles de GABA o su actividad se puede alterar por diversas condiciones. Por ejemplo, por consumo de alcohol, drogas o fármacos.

Por otra parte, ciertas enfermedades psiquiátricas y neurológicas se asocian con alteraciones en el funcionamiento de las neuronas GABAérgicas y sus receptores.

A continuación, se explican con más detalle cada una de estas situaciones.

Ansiedad

Niveles bajos de GABA o una actividad inadecuada de este neurotransmisor se asocia con ansiedad y estrés.

Por eso, una gran cantidad de fármacos ansiolíticos actúan sobre los receptores de GABA A. Además, algunas actividades relajantes (como el yoga) pueden actuar en parte en los niveles de GABA. Específicamente, aumenta de manera significativa su cantidad en el cerebro.

Depresión

Niveles excesivos de GABA pueden traducirse en depresión, ya que demasiada relajación puede convertirse en indiferencia o apatía.

Alucinaciones

Se ha descubierto una asociación entre niveles bajos de GABA en el cerebro y alucinaciones olfativas y gustativas. Estos son síntomas positivos de la esquizofrenia, condición que también se asocia con alteraciones en el GABA.

Además, se observó que dichas alucinaciones cesaron con un tratamiento que aumentaba el GABA en el sistema nervioso central.

Trastornos del movimiento

Algunos trastornos neurológicos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette o la discinesia tardía parecen relacionarse con el GABA.

El baclofeno, un análogo sintético del GABA parece ser efectivo para tratar el síndrome de Tourette en niños.

Mientras que agonistas del GABA como la gabapentina y el zolpidem ayudan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, la vigabatrina beneficia a la discinesia tardía y otros problemas motores.

Todo esto da a entender que el origen de estas condiciones puede ser una señalización defectuosa de las vías GABAérgicas.

Epilepsia

Un fallo o desregulación en la transmisión del ácido gamma aminobutírico produce hiperexcitabilidad. Es decir, las neuronas se activan demasiado dando lugar a una actividad epiléptica.

Los principales focos epilépticos donde falla el GABA son el neocórtex y el hipocampo. Sin embargo, la epilepsia tiene un fuerte componente genético. Hay personas que nacen con más predisposición que otras a sufrir actividad epileptogénica o convulsiones.

Actualmente se ha descubierto que un fallo en la expresión de γ2, una parte del receptor GABA A, origina la aparición de la epilepsia.

Consumo de alcohol

El alcohol o etanol es una sustancia muy usada en la sociedad actual. Posee una acción depresora del sistema nervioso central.

En concreto, bloquea la excitación producida por los receptores NMDA y potencia los impulsos inhibitorios de los receptores GABA A.

En niveles bajos, el etanol produce desinhibición y euforia. Aunque en niveles altos en sangre, puede ocasionar fallo respiratorio e incluso la muerte.

Cognición

Se ha encontrado que los receptores de GABA A poseen un lugar de acción para una sustancia llamada RO4938581. Este fármaco es un agonista inverso, es decir, que hace el efecto contrario del GABA.

Parece ser que dicho fármaco mejora la cognición. En concreto, permite que consolidemos mejor las memorias espaciales y temporales (dónde y cuándo sucedió algo).

Además, cuando se inhiben los receptores GABA o presentan mutaciones en el hipocampo, se dan mejoras en el aprendizaje de asociación.

Adicción a las drogas

El baclofeno, un fármaco que antes se mencionó, parece ser útil para tratarla adicción a las drogas como alcohol, cocaína, heroína o nicotina. Aunque tiene muchos efectos secundarios y se usan otros parecidos que causan también un efecto inhibitorio.

Las drogas de abuso provocan una liberación de dopamina en el núcleo de accumbens. Esta zona del cerebro es esencial en la sensación de recompensa y en el reforzamiento.

Cuando se administra baclofeno, el deseo de tomar droga disminuye. Esto ocurre porque la sustancia reduce la activación de las neuronas dopaminérgicas en esa área. En definitiva, sienten que la droga no hace el efecto esperado y ya no desean consumirla.

Trastornos de sueño

Las alteraciones en el GABA pueden provocar diversos problemas de sueño. Cuando hay menos GABA de lo normal o las neuronas no funcionan correctamente, suele producirse insomnio.

Sin embargo, cuando los niveles de esta sustancia son muy altos, se puede sufrir parálisis del sueño. En este trastorno, la persona puede despertarse cuando su cuerpo está paralizado por la fase REM y no puede moverse.

Por otro lado, la narcolepsia se ha vinculado con la hiperactividad de los receptores GABAérgicos.

Alzheimer

En algunas investigaciones se han observado niveles elevados de GABA en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La formación de placas seniles y el aumento del GABA parecen bloquear la actividad neuronal progresivamente en los pacientes. Sobre todo, aquellas implicadas en el aprendizaje y la memoria.

Niveles altos de GABA

Demasiado GABA puede producir una somnolencia excesiva, como sucede con el consumo de alcohol o de Valium.

No obstante, el GABA muy elevado puede producir el efecto contrario en muchas personas, pudiendo ocasionar ansiedad o pánico. Se acompaña de hormigueo, falta de aliento y cambios en la presión arterial o tasa cardíaca.

Suplementos de GABA

Actualmente el ácido gamma aminobutírico está disponible en el mercado como suplemento dietético, tanto natural como sintético. El GABA natural se crea por un proceso de fermentación que utiliza una bacteria llamada Lactobacillus hilgardii.

Muchas personas lo consumen para dormir mejor y disminuir la ansiedad. También es famoso en deportistas, ya que parece ser que contribuye a la pérdida de grasa y al desarrollo de la masa muscular.

Esto es porque produce un aumento intenso de la hormona del crecimiento, que es fundamental para el músculo. Además, permite dormir mejor, algo que necesitan aquellos que hacen musculación.

Sin embargo, el uso de este suplemento está sujeto a controversias. Muchos creen que falta evidencia científica sobre sus beneficios.

Además, parece ser que es difícil que el GABA en sangre atraviese la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro. Por tanto, no podría actuar en las neuronas de nuestro sistema nervioso.

Referencias

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