Glutatión

¿Qué es el glutatión?

El glutatión (GSH) es una pequeña molécula tripeptídica (con solo tres residuos aminoacídicos) no proteica que participa en muchos fenómenos biológicos, como la mecánica enzimática, la biosíntesis de macromoléculas, el metabolismo intermediario, la toxicidad de oxígeno, el transporte intracelular, etc.

Este pequeño péptido, presente en animales, plantas y algunas bacterias, es visto como un buffer óxido-reductor, puesto que es uno de los principales compuestos de bajo peso molecular que contiene azufre y carece de la toxicidad asociada con los residuos de cisteína.

Algunas enfermedades en humanos se han asociado con la deficiencia de enzimas específicas del metabolismo del glutatión, debido a sus múltiples funciones en el mantenimiento de la homeostasis corporal.

La malnutrición, el estrés oxidativo y otras patologías humanas pueden evidenciarse como una drástica disminución del glutatión, por lo que algunas veces es un buen indicador del estado de salud de los sistemas corporales.

Para las plantas, de igual forma, el glutatión es un factor indispensable para su crecimiento y desarrollo, ya que también cumple funciones en múltiples vías biosintéticas y es esencial para la desintoxicación celular y la homeostasis interna, donde actúa como un poderoso antioxidante.

Características del glutatión

– Ubicación. Los primeros estudios realizados en relación con la ubicación subcelular del glutatión demostraron que está presente en las mitocondrias. Posteriormente, también se observó en la región correspondiente a la matriz nuclear y en los peroxisomas. Actualmente se sabe que se concentra abundantemente en el citosol, puesto que allí se produce activamente y es transportado hacia otros compartimentos celulares, como la mitocondria.

– Concentración. En las células de mamíferos, la concentración de glutatión está en el rango de los milimoles, mientras que en el plasma sanguíneo su forma reducida (GSH) se encuentra en concentraciones micromolares. Esta concentración intracelular se asemeja mucho a la concentración de glucosa, potasio y colesterol, elementos indispensables para la estructura, el funcionamiento y el metabolismo celulares.

– Variantes. Algunos organismos poseen moléculas análogas o variantes del glutatión. Parásitos protozoarios que afectan a mamíferos poseen una forma conocida como “tripanotión” y en algunas bacterias este compuesto es reemplazado por otras moléculas sulfuradas, como el tiosulfato y la glutamilcisteína. Ciertas especies de plantas poseen, además del glutatión, unas moléculas homólogas que tienen residuos diferentes a la glicina en el extremo C-terminal (homoglutatión), y que se caracterizan por presentar funciones similares a las del tripéptido en cuestión. A pesar de la existencia de otros compuestos similares al glutatión en diferentes organismos, este es uno de los “tioles” de mayor concentración intracelular.

– Estrecha relación con la GSSG. La elevada relación que existe normalmente entre la forma reducida (GSH) y la forma oxidada (GSSG) del glutatión es otra característica distintiva de esta molécula.

Estructura del glutatión

El glutatión, o L-γ-glutamil-L-cisteinil-glicina, tal y como su nombre lo indica, está compuesto por tres residuos aminoacídicos: L-glutamato, L-cisteína y glicina. Los residuos de cisteína y glicina se unen entre sí a través de enlaces peptídicos comunes, es decir, entre el grupo α-carboxilo de un aminoácido y el grupo α-amino del otro.

Sin embargo, el enlace que se da entre el glutamato y la cisteína no es típico de proteínas, puesto que ocurre entre la porción γ-carboxilo del grupo R del glutamato y el grupo α-amino de la cisteína, por lo que este enlace se denomina enlace γ.

Esta pequeña molécula tiene una masa molar de poco más de 300 g/mol y la presencia del enlace γ parece ser crucial para la inmunidad de este péptido frente a la acción de muchas enzimas aminopeptidasas.

Funciones del glutatión

• Antioxidante. Es uno de los principales antioxidantes del cuerpo al neutralizar radicales libres y especies reactivas de oxígeno, ayudando a prevenir el daño celular y de tejidos.
• Desintoxicación celular. Participa en la desintoxicación de compuestos tóxicos, incluyendo contaminantes ambientales, metales pesados y productos químicos. El glutatión se une a estos compuestos y facilita su eliminación.
• Regeneración de antioxidantes. Regenera y recicla otros antioxidantes, como las vitaminas C y E, ayudando a mantener su forma activa y mejorando la capacidad antioxidante general del organismo.
• Inmunidad. Juega un papel en la regulación del sistema inmunológico, siendo vital para la proliferación y activación de linfocitos, lo que fortalece la respuesta inmune frente a infecciones y enfermedades.
• Preserva enzimas celulares. Protege enzimas celulares críticas de la inactivación causada por especies reactivas de oxígeno, manteniendo la funcionalidad de procesos celulares esenciales.
• Homeostasis. Mantiene un equilibrio adecuado entre las formas reducida (GSH) y oxidada (GSSG) del glutatión, fundamental para su función antioxidante y desintoxicante.
• Resistencia al estrés celular. Mejora la resistencia celular al estrés, tanto endógeno como exógeno, proporcionando protección contra diversas formas de agresión celular.
• Lucha contra el envejecimiento celular. Se ha sugerido que el glutatión puede desempeñar un papel en la longevidad celular al proteger contra el envejecimiento prematuro relacionado con el estrés oxidativo.

Biosíntesis del glutatión

El tripéptido glutatión es sintetizado en el interior celular, tanto de plantas como de animales, por la acción de dos enzimas: (1) la γ-glutamilcisteína sintetasa y (2) la glutatión sintetasa (GSH sintetasa), mientras que su degradación o “descomposición” depende de la acción de la enzima γ-glutamil transpeptidasa.

En los organismos vegetales, cada una de las enzimas es codificada por un solo gen y los defectos en cualquiera de las proteínas o sus genes codificantes pueden causar letalidad en los embriones.

En el ser humano, y en otros mamíferos, el principal sitio de síntesis y exportación de glutatión es el hígado, concretamente en las células hepáticas (hepatocitos) que rodean los conductos venosos que transportan sangre y otras sustancias desde y hacia el órgano en cuestión.

La síntesis de novo del glutatión, su regeneración o su reciclaje, requieren de la energía proveniente del ATP para ocurrir.

• Glutatión reducido (GSH). El glutatión reducido deriva de los aminoácidos glicina, glutamato y cisteína, y su síntesis comienza con la activación (empleando ATP) del grupo γ-carboxilo del glutamato (del grupo R) para formar un intermediario acil fosfato, atacado por el grupo α-amino de la cisteína. Esta primera reacción de condensación de dos aminoácidos es catalizada por la γ-glutamilcisteína sintetasa y usualmente se ve afectada por la disponibilidad intracelular de los aminoácidos glutamato y cisteína. El dipéptido así formado es posteriormente condensado con una molécula de glicina gracias a la acción de la GSH sintetasa. Durante esta reacción también ocurre una activación con ATP del grupo α-carboxilo de la cisteína para formar un acil fosfato y favorecer la reacción con el residuo de glicina.
• Glutatión oxidado (GSSG). Cuando el glutatión reducido participa en reacciones de óxido-reducción, la forma oxidada está conformada, en realidad, por dos moléculas de glutatión unidas entre sí mediante puentes disulfuro, por eso, la forma oxidada se abrevia con las siglas “GSSG”. La formación de la especie oxidada del glutatión depende de una enzima conocida como glutatión peroxidasa, o GSH peroxidasa, una peroxidasa que contiene una selenocisteína (residuo de cisteína que en vez de tener un átomo de azufre tiene uno de selenio) en su sitio activo. La interconversión entre las formas oxidada y reducida se da gracias a la participación de una GSSG reductasa o glutatión reductasa, que emplea NAPDH para catalizar la reducción del GSSG en presencia de oxígeno, con la formación concomitante de peróxido de hidrógeno.

Beneficios de la ingesta de glutatión

El glutatión puede ser administrado por vía oral, tópica, intravenosa, intranasal o nebulizado, para incrementar su concentración sistémica en pacientes que padecen estrés oxidativo, por ejemplo.

• Cáncer. Las investigaciones realizadas con respecto a la administración oral de glutatión sugieren que su ingesta puede reducir los riesgos de padecimiento de cáncer oral y que, administrado en conjunto con quimioterapéuticos oxidativos, reduce los efectos negativos de la terapia en pacientes oncológicos.
• VIH. Generalmente, los pacientes infectados con el VIH tienen deficiencias intracelulares de glutatión tanto en los glóbulos rojos como en las células T y en los monocitos, lo que condiciona su correcto funcionamiento. En un estudio realizado por diversos investigadoes, se demostró que el suministro de glutatión a macrófagos provenientes de pacientes VIH positivos mejoraba considerablemente la función de estas células, especialmente frente a infecciones con patógenos oportunistas como M. tuberculosis.
• Actividad muscular. Otros estudios tienen que ver con el mejoramiento de la actividad contráctil de los músculos, de la defensa antioxidativa y de los daños oxidativos causados en respuesta a lesiones por isquemia/reperfusión tras la administración oral de GSH durante entrenamientos físicos de resistencia.
• Patologías hepáticas. Se ha considerado que su ingesta o administración intravenosa tiene funciones en la prevención del progreso de algunos tipos de cáncer y en la reducción de los daños celulares que se dan producto de ciertas patologías hepáticas.
• Antioxidante. A pesar de que no todos los estudios reportados han sido realizados en pacientes humanos, sino que usualmente se trata de pruebas en modelos animales (generalmente murinos), los resultados obtenidos en algunos ensayos clínicos aseveran la efectividad del glutatión exógeno como antioxidante. Por esta razón, se emplea para el tratamiento de cataratas y glaucoma, como producto “anti-edad”, para el tratamiento de la hepatitis, de numerosas enfermedades cardíacas, de la pérdida de memoria y para el fortalecimiento del sistema inmune, y para la depuración tras el envenenamiento con metales pesados y drogas.
• “Absorción”. El glutatión administrado exógenamente no puede ingresar a las células a menos que sea hidrolizado hasta sus aminoácidos constituyentes. Por tanto, el efecto directo de la administración (oral o intravenosa) de este compuesto es el incremento de la concentración intracelular de GSH gracias al aporte de los aminoácidos necesarios para su síntesis, que sí pueden transportarse efectivamente hacia el citosol.

Efectos secundarios del glutatión

A pesar de que se considera que la ingesta de glutatión es “segura” o inocua, no se han realizado suficientes estudios sobre sus efectos secundarios.

De los pocos estudios reportados, se sabe que puede tener efectos negativos producto de la interacción con otros fármacos y que pueden ser nocivos para la salud en diversos contextos fisiológicos.

Si se toma a largo plazo parece que actúa en la disminución excesiva los niveles de zinc y, además, si se inhala, puede producir fuertes ataques de asma en pacientes asmáticos.

Referencias

1. Allen, J., & Bradley, R. Effects of Oral Glutathione Supplementation on Systemic Oxidative Stress Biomarkers in Human Volunteers. The Journal of Alternative and Complementary Medicine.
2. Meister, A. Glutathione Metabolism and Its Selective Modification. The Journal of Biological Chemistry.
3. Meister, A., & Anderson, M. E. Glutathione. Ann. Rev Biochem.
4. Nelson, D. L., & Cox, M. M. Lehninger Principios de Bioquímica. Ediciones Omega (5th ed.).
5. Pizzorno, J. Glutathione! Investigative Medicine.