¿Qué son las prostaglandinas?
Las prostaglandinas son sustancias parecidas a hormonas de producción y acción local, de vida extremadamente corta, compuestas por ácidos grasos poliinsaturados y oxigenados, con un amplio espectro de efectos fisiológicos potentes. Son producidas por la mayoría de los eucariotas, y casi todos los órganos y tipos de célula.
Las prostaglandinas (PG) deben su nombre a que fueron aisladas por primera vez de la próstata ovina. Son miembros de una familia de ácidos grasos esenciales llamados eicosanoides, en alusión a su característica de poseer 20 carbonos (la raíz griega eikosi significa “veinte”).
Pese a su multifuncionalidad, todas las prostaglandinas tienen la misma estructura molecular básica. Se derivan del ácido araquidónico, que a su vez se deriva de los fosfolípidos de las membranas celulares.
Cuando se requiere, son liberadas, utilizadas y degradadas a compuestos inactivos, todo ello sin migrar de los tejidos donde son sintetizadas.
Las prostaglandinas difieren de las hormonas en: 1) no ser producidas por glándulas especializadas, y 2) no ser almacenadas, y no ser transportadas lejos de su sitio de síntesis. Este último hecho obedece a que se degradan en pocos segundos. No obstante, a veces les llaman autocoides, u hormonas tisulares.
Historia de las prostaglandinas
En 1930, R. Kurzrok y C. C. Lieb refirieron que el endometrio uterino humano se contraía y relajaba rítmicamente al ser expuesto al semen. En 1935, U. S. von Euler refirió que este tipo de contracción se debía a la acción de un tipo de lípido insaturado hasta entonces desconocido, que denominó prostaglandina.
En 1957, S. Bergström y J. Sjövall refirieron por primera vez la síntesis a partir de ácido araquidónico y el aislamiento en su forma cristalina de una prostagandina (PGF2α). En 1960, estos autores refirieron haber purificado una segunda prostaglandina (PGE2).
Entre 1962 y 1966, los equipos de S. Bergström (en colaboración con B. Samuelsson) y D. A. van Dorp refirieron haber logrado la síntesis de PGE2 a partir de ácido araquidónico y haber elucidado las estructuras cristalinas de la PGF2α y la PGE2.
Estos descubrimientos permitieron la síntesis de prostaglandinas en cantidades suficientes para realizar estudios farmacológicos. En 1971, J. R. Vane refirió que la aspirina y los agentes antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas.
Por sus investigaciones sobre las prostaglandinas, S. von Euler en 1970, y S. Bergström, B. Samuelsson y R. Vane en 1982, recibieron el premio Nobel de medicina y fisiología.
Estructura de las prostaglandinas
Las prostaglandinas son derivados de un lípido hipotético, llamado ácido prostanoico, con 20 átomos de carbono, de los cuales los numerados desde 8 hasta 12 forman un anillo ciclopentano, y los numerados desde 1 hasta 7, y desde 12 hasta 20, forman sendas cadenas paralelas (denominadas R1 y R2) que parten de dicho anillo.
Hay 16 o más prostaglandinas, en su mayoría designadas con la sigla PG, a la cual se le añade una tercera letra (A-I) que denota los substituyentes del anillo ciclopentano, y un subíndice compuesto por un número que denota la cantidad de enlaces dobles en R1 y R2, y a veces también por un símbolo, que denota otros detalles estructurales.
Los substituyentes del anillo ciclopentano pueden ser, por ejemplo: A = cetonas α,β-insaturadas (PGA); E = β-hidroxicetonas (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA-PGI son los grupos primarios de prostaglandinas.
En el caso de PGF2, las siglas indican que es una prostaglandina del grupo F con dos enlaces dobles en R1 y R2. En el caso de PGFα, α indica que el grupo OH del carbono 9 está del mismo lado del anillo ciclopentano que R1, mientras que en el de PGFβ, β indica lo contrario.
Síntesis de las prostaglandinas
La síntesis de prostaglandinas se incrementa en respuesta a estímulos que perturban las membranas celulares, tales como irritantes químicos, infecciones, o traumas mecánicos. Los mediadores inflamatorios, como las citoquinas y el complemento, desencadenan este proceso.
La hidrólisis por la fosfolipasa A2 hace que los fosfolípidos de la membrana celular se transformen en ácido araquidónico, precursor de la mayoría de los eicosanoides. La catálisis por ciclooxigenasas (enzimas COX), también llamadas sintetasas de las prostaglandinas H, convierte el ácido araquidónico en PGH2.
Las células humanas producen dos isoformas de ciclooxigenasas, COX-1 y COX-2. Estas comparten un 60% de homología a nivel de aminoácidos y son similares en estructura tridimensional. Sin embargo, son codificadas por genes de cromosomas diferentes.
COX-1 y COX-2 catalizan dos pasos de reacción: 1) formación del anillo ciclopentano y adición de dos moléculas de O2, para formar PGG2; 2) conversión de un grupo hidroperóxido en un grupo OH, para formar PGH2. Por acción de otras enzimas, PGH2 se transforma en las demás prostaglandinas.
Pese a catalizar los mismos pasos de reacción, las diferencias en ubicación celular, expresión, regulación y requerimientos de substrato entre COX-1 y COX-2 determinan que cada una inicie la síntesis de prostaglandinas estructural y funcionalmente diferentes.
Funciones de las prostaglandinas
Dado que el espectro de sus modos de acción y efectos fisiológicos es muy amplio, es difícil elaborar una lista exhaustiva y pormenorizada de las funciones de las prostaglandinas. Sin embargo, de manera general, las funciones que cumplen son las siguientes:
- Inflamación. Desempeñan un papel primordial en la respuesta inflamatoria del cuerpo. Estimulan la dilatación de los vasos sanguíneos, que puede aumentar el flujo sanguíneo a la zona afectada y contribuir a la respuesta inflamatoria.
- Dolor. Sensibilizan las terminaciones nerviosas al dolor y aumentan su percepción. En el contexto de la inflamación, ayuda a enviar alertas al cuerpo sobre lesiones o daños.
- Regulación de la temperatura. Pueden afectar la regulación de la temperatura corporal al actuar sobre el hipotálamo en el cerebro, región encargada de controlar la temperatura del cuerpo.
- Contracción y relajación muscular. Tienen efectos en la contracción y relajación de los músculos lisos en varios tejidos, como el útero y los bronquios. Por ejemplo, durante el parto, las prostaglandinas estimulan las contracciones uterinas.
- Función renal. Participan en la regulación del flujo sanguíneo renal y la excreción de sodio y agua a través de los riñones.
- Protección gástrica. Algunas prostaglandinas ayudan a proteger la mucosa gástrica, reduciendo la secreción de ácido gástrico y estimulando la producción de moco en el estómago.
- Coagulación sanguínea. Pueden afectar la agregación plaquetaria y la coagulación sanguínea.
Receptores
Para cumplir su gran variedad de funciones, las prostaglandinas deben unirse a receptores (proteínas de superficie a las cuales se fijan) específicos de las células objetivo. El modo de acción de las prostaglandinas quizás depende menos de su estructura molecular que de estos receptores.
Hay receptores de prostaglandinas en todos los tejidos del cuerpo. Aunque estos receptores poseen características estructurales comunes, muestran especificidad hacia grupos primarios de prostaglandinas.
Por ejemplo, PGE2 se une a los receptores DP, EP1, EP2, EP3 y EP4; PGI2 se une al receptor IP; PGF2α se une al receptor FP; TXA2 se une al receptor TP.
Las prostaglandinas y estos receptores actúan en conjunto con un grupo de moléculas reguladoras llamadas proteínas G, capaces de enviar señales a través de las membranas celulares (proceso denominado transducción).
Mediante un mecanismo molecular complejo, las proteínas G actúan como interruptores que pueden estar apagados o encendidos.
Inhibidores de las prostaglandinas
- Ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico (AAC), o aspirina, fue mercadeado a partir de 1899 por la compañía farmacéutica alemana Bayer. En 1971, se determinó que la aspirina actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. AAC forma, por acetilación, un enlace covalente con el sitio activo de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1, COX-2). Esta reacción es irreversible, y genera un complejo inactivo AAC-COX. En este caso, las células deben producir nuevas moléculas COX para reanudar la producción de prostaglandinas. La inhibición de la producción de prostaglandinas reduce la inflamación y el dolor causados por ellas. Sin embargo, afectan otras funciones importantes. Las prostaglandinas modulan la regeneración de la mucosa gástrica que protege el estómago de sus propios ácidos y enzimas. La pérdida de integridad de esta mucosa puede causar la aparición de úlceras.
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Además de AAC, muchos otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas inactivando las enzimas COX. Varios AINE (entre paréntesis algunos de sus nombres comerciales) de uso común son: acetaminofeno o paracetamol (Tylenol®), diclofenaco (Voltaren®), etodolac (Lodine®), ibuprofeno (Motrin®), indometacina (Indocin®), ketoprofeno (Orudis®), meloxicam (Movimex®), naproxeno (Naprosyn®), piroxicam (Feldene®).
Enfermedades relacionadas con las prostaglandinas
Los trastornos en la producción y acción de las prostaglandinas están implicados en problemas reproductivos, procesos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares y cáncer.
Las prostaglandinas son muy importantes en: 1) la contracción del músculo liso y la inflamación, que afecta el ciclo menstrual y la labor de parto; 2) la respuesta inmune, que afecta la implantación del óvulo y el mantenimiento del embarazo; 3) el tono vascular, que afecta la tensión sanguínea durante el embarazo.
Entre los problemas reproductivos causados por fallas en la regulación de las prostaglandinas se encuentran dismenorrea, endometriosis, menorragia, infertilidad, aborto espontáneo e hipertensión del embarazo.
Las prostaglandinas controlan los procesos inflamatorios del cuerpo y la contracción de los bronquios. Cuando la inflamación se prolonga más de lo normal, puede desarrollarse artritis reumatoide, uveítis (inflamación del ojo) y diversas enfermedades alérgicas, como asma.
También controlan la homeostasis cardiovascular y la actividad de las células vasculares. Cuando la actividad de las prostaglandinas es defectuosa, pueden presentarse infartos, trombosis, trombofilia, sangramiento anormal, aterosclerosis y enfermedad vascular periférica.
Asimismo, tienen efectos inmunosupresivos, y pueden activar carcinógenos, favoreciendo el desarrollo del cáncer. La sobreexpresión de la enzima COX-2 puede acelerar la progresión tumoral.
Uso clínico
Las prostaglandinas irrumpieron en la escena clínica a partir de 1990. Son fundamentales para el tratamiento del glaucoma debido a su potente capacidad de reducir la presión intraocular.
La prostaciclina (PGF2) es el inhibidor más potente que existe de la agregación plaquetaria. También disgrega las agregaciones de plaquetas ya presentes en el sistema circulatorio. La prostaciclina es benéfica en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar.
La PGE1 y PGE2 sintéticas se usan para inducir el trabajo de parto. La PGE1 también se usa para mantener abierto el ductus arteriosus en casos de cardiopatía congénita infantil.
El tratamiento con prostaglandinas exógenas podría ayudar en casos donde la producción de prostaglandinas endógenas es deficiente.
Ejemplos de prostaglandinas
- PGE2. Es la prostaglandina presente en mayor variedad de tejidos, por lo cual tiene funciones muy variadas. Está presente en el endotelio arterial (prostaciclina). Interviene en la respuesta al dolor, la vasodilatación (protege de la isquemia) y broncoconstricción, la protección gástrica (modula la secreción de ácido y el flujo sanguíneo del estómago), la producción de mucosidad y la fiebre. En el endometrio, la concentración de PGE2 aumenta en la fase lútea del ciclo menstrual, alcanzando su máximo durante la menstruación, indicando que esta prostaglandina tiene un papel importante en la fertilidad femenina. Está presente en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos. Tiene capacidad homeostática e inflamatoria. Interviene en el control del sueño y la percepción del dolor. Está involucrada en la enfermedad de Alzheimer y el asma.
- PGF2α. Está presente en la musculatura lisa de los bronquios, vasos sanguíneos y útero. Interviene en la broncoconstricción y el tono vascular. Puede causar abortos.
- A2 y B2 (TxA2, TxB2). Los tromboxanos A2 y B2 (TxA2, TxB2) son prostaglandinas presentes en las plaquetas. TxA2 y TxB2 son vasoconstrictores que promueven la agregación de plaquetas. PGF2 es todo lo contrario. La homeostasis del sistema circulatorio depende de la interacción entre estas prostaglandinas.
Referencias
- Curry, S. L. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: a review. Journal of the American Animal Hospital Association.
- Miller, S. B. Prostaglandins in health and disease: an overview. Seminars in Arthritis and Rheumatism.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. Prostaglandins and related substances. Elsevier.
- Silpa, S. R. Prostaglandins and its types. PharmaTutor.
- Voet, D., Voet, J. G., Pratt, C. W. Fundamentals of biochemistry – life at the molecular level. Wiley.