Pseudogenes: funciones y tipos

Los pseudogenes son secuencias ubicuas y bastante abundantes en los genomas de los seres vivos, desde animales y plantas hasta bacterias. Históricamente eran consideradas como fósiles o simplemente como “ADN basura”.

Sin embargo, hoy se conoce que los pseudogenes tienen funciones regulatorias, y algunos hasta pueden transcribirse en un ARN funcional. Su papel en la regulación puede llevarse a cabo mediante el silenciamiento o la formación de pequeños ARN o bien mediante cambios en el ARN mensajero que codifica para cierta proteína.

Fuente: Rcrzarg at English Wikipedia [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]

En estudios realizados en el genoma humano, se ha estimado que existen cerca de 20 mil pseudogenes – número comparable a las secuencias que codifican para proteínas.

Ciertos autores consideran difícil establecer un límite entre un gen y un pseudogen, ya que en algunas ocasiones la no funcionalidad de los genes no es clara. El conocimiento actual de los pseudogenes es poco profundo y aún existen muchas interrogantes respecto al tema.

¿Qué son los pseudogenes?

Los pseudogenes son copias de ciertos genes que tienen secuencias deficientes o “dañadas”, por diversas causas.

Estos daños ocurren por cambios en los marcos de lectura o codones de parada prematuros. Sin embargo, estos recuerdas estructuralmente en varios aspectos del gen que los originó.

Los pseudogenes pueden localizarse en cualquier parte del genoma. Los procesos de retrotransposición pueden causar que estos se agrupen de manera adyacente a su gen parálogo, o bien ser insertado en una localización lejana – hasta en otro cromosoma.

Historia

El ADN es más complejo de lo que parece. No todas las secciones del mismo son codificantes para proteínas. Es decir, no todas las regiones se convierten en un ARN mensajero, que luego se traduce a una secuencia de aminoácidos – los bloques estructurales de las proteínas.

Con la secuenciación del genoma humano, quedó muy claro que solo una pequeña porción (cerca del 2%) codifica para proteínas. Instantáneamente los biólogos se preguntaron la función de esta inmensa cantidad de ADN que, pareciera, carecer de importancia.

Durante muchos años, todo el ADN que no codificaba para proteínas, o ADN no codificante, era considerado – erróneamente – como ADN basura.

Estas regiones incluyen elementos transponibles, variantes estructurales, segmentos duplicados, secuencias repetidas en tándem, elementos no codificantes conservados, ARN funcional no codificante, elementos regulatorios, y los pseudogenes.

Hoy en día, el término ADN basura ha sido totalmente desechado de la literatura. Las evidencias han dejado en claro que los pseudogenes participan como elementos regulatorios de distintas funciones celulares.

El primer pseudogen reportado fue en el año 1977 en el ADN del anfibio Xenopus laevis. Desde ese momento, distintos pseudogenes empezaron a reportarse, en distintos organismos, incluyendo plantas y bacterias.

Funciones

Como se discutió, los pseudogenes están muy lejos de ser copias inactivas de otro gen. Estudios recientes apoyan la idea de que los pseudogenes actúan como elementos regulatorios en el genoma, modificando a sus “primos” que codifican para proteínas.

Además, varios pseudogenes pueden llegar a transcribirse en ARN, y algunos muestran un patrón de activación específico de cada tejido.

El transcrito del pseudogen puede ser procesado en pequeños ARN de interferencia que regulan a las secuencias codificantes vía ARNi.

Un descubrimiento notable fue encontrar que los pseudogenes son capaces de regular a los supresores de tumores y ciertos oncogenes, por medio de la activación de microARN específicos.

En este hallazgo valioso se pudo notar que los pseudogenes a menudo pierden su regulación durante la progresión del cáncer.

Este hecho justifica una investigación más profunda sobre el verdadero alcance de la función del pseudogen, para tener una mejor idea de la intrincada red regulatoria en que se ven implicados, y usar esta información con propósitos médicos.

Tipos de pseudogenes

Procesados y no procesados

Los pseudogenes se clasifican en dos grandes categorías: los procesados y los no procesados. Estos últimos se dividen en una subcategorización en pseudogenes unitarios y duplicados.

Los pseudogenes se producen por el deterioro de genes que se originaron por duplicación en el curso de la evolución. Estos “deterioros” ocurren por distintos procesos, ya sea mutaciones puntuales, inserciones, deleciones o cambios en el marco abierto de lectura.

La pérdida de la productividad o de la expresión debido a los eventos antes mencionados se traduce en la producción de pseudogen no procesado. Los del tipo unitario son una sola copia de un gen parental que pasa a ser no funcional.

Los pseudogenes no procesados y los duplicados mantienen la estructura de un gen, con los intrones y los exones. En contraste, los pseudogenes procesados se originan por eventos de retrotransposición.

La retrotransposición ocurre por la reintegración de un ADNc (ADN complementario, el cual es una copia reversa de un transcrito de ARN mensajero) en cierta zona del genoma.

La secuencia de doble cadena del pseudogen procesado se generan por un ARN simple cadena generado por la ARN polimerasa II.

Genes vivos, pseudogenes fantasmas y muertos

Otra clasificación, propuesta por Zheng y Gerstein, clasifica a los genes como genes vivos, pseudogenes fantasmas y pseugenes muertos. Esta clasificación se basa en la funcionalidad del gen, y en la “vida” y la “muerte” de estos.

Bajo esta perspectiva, los genes vivos son los genes que codifican para proteínas, y los pseudogenes muertos son elementos en el genoma que no se transcriben.

Un estado intermedio está comprendido por los pseudogenes fantasmas, que se clasifican en tres subcategorías: pseudogen exaptado, pseudogen a cuestas y pseudogene moribundo (del inglés exapted pseudogene, piggy-back pseudogene, and dying pseudogene).

Perspectiva evolutiva

Los genomas de los organismos también evolucionan y los genes tienen la propiedad de cambiar y originarse de novo. Distintos mecanismos median estos procesos, entre ellos está la duplicación génica, fusión y fisión génica, transferencia lateral de genes, etc.

Una vez que se origina un gen, este representa un punto de partida para que las fuerzas evolutivas puedan actuar.

La duplicación génica origina una copia donde, generalmente, el gen original retiene su función y la copia – que no está bajo la presión selectiva de mantener dicha función inicial – puede mutar libremente y cambiar de función.

Alternativamente, el nuevo gen puede mutar de tal forma que termine siendo un pseudogen y pierda su función.

Referencias

  1. Groen, J. N., Capraro, D., & Morris, K. V. (2014). The emerging role of pseudogene expressed non-coding RNAs in cellular functions. The international journal of biochemistry & cell biology54, 350-355.
  2. Pink, R. C., Wicks, K., Caley, D. P., Punch, E. K., Jacobs, L., & Carter, D. R. F. (2011). Pseudogenes: pseudo-functional or key regulators in health and disease?. Rna17(5), 792-798.
  3. Poliseno, L., Salmena, L., Zhang, J., Carver, B., Haveman, W. J., & Pandolfi, P. P. (2010). A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology. Nature465(7301), 1033.
  4. Tutar Y. (2012). Pseudogenes. Comparative and functional genomics2012, 424526.
  5. Zheng, D., & Gerstein, M. B. (2007). The ambiguous boundary between genes and pseudogenes: the dead rise up, or do they?. Trends in Genetics23(5), 219-224.
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Licenciada en Biología ULA.

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