¿Qué son los pseudogenes?
Los pseudogenes son secuencias ubicuas y bastante abundantes en los genomas de los seres vivos, desde animales y plantas hasta bacterias. Históricamente, eran consideradas como fósiles, o simplemente como “ADN basura”.
Sin embargo, hoy se sabe que los pseudogenes tienen funciones regulatorias, y algunos hasta pueden transcribirse en un ARN funcional. Su papel en la regulación puede llevarse a cabo mediante el silenciamiento o la formación de pequeños ARN o bien mediante cambios en el ARN mensajero que codifica para cierta proteína.
En estudios realizados en el genoma humano, se ha calculado que existen cerca de 20.000 pseudogenes, un número comparable a las secuencias que codifican para proteínas.
Ciertos autores consideran difícil establecer un límite entre un gen y un pseudogén, ya que en algunas ocasiones la no funcionalidad de los genes no es clara. El conocimiento actual de los pseudogenes es todavía poco y aún existen muchas interrogantes respecto al tema.
Historia
El ADN es más complejo de lo que parece. No todas las secciones del mismo son codificantes para proteínas. Es decir, no todas las regiones se convierten en un ARN mensajero, que luego se traduce a una secuencia de aminoácidos, los bloques estructurales de las proteínas.
Con la secuenciación del genoma humano, quedó muy claro que solo una pequeña porción (cerca del 2%) codifica para proteínas. Instantáneamente, los biólogos se preguntaron la función de esta inmensa cantidad de ADN que pareciera carecer de importancia.
Durante muchos años, todo el ADN que no codificaba para proteínas, o ADN no codificante, era considerado –erróneamente– como ADN basura.
Estas regiones incluyen elementos transponibles, variantes estructurales, segmentos duplicados, secuencias repetidas en tándem, elementos no codificantes conservados, ARN funcional no codificante, elementos regulatorios y los pseudogenes.
Hoy en día, el término ADN basura ha sido totalmente desechado de la literatura. Las evidencias han dejado en claro que los pseudogenes participan como elementos regulatorios de distintas funciones celulares.
El primer pseudogén reportado fue en 1977, en el ADN del anfibio Xenopus laevis. Desde ese momento, distintos pseudogenes empezaron a reportarse, en diferentes organismos, incluyendo plantas y bacterias.
Funciones de los pseudogenes
Los pseudogenes están muy lejos de ser copias inactivas de otro gen. Estudios recientes apoyan la idea de que los pseudogenes actúan como elementos regulatorios en el genoma, modificando a sus “primos” que codifican para proteínas.
Además, varios pseudogenes pueden llegar a transcribirse en ARN, y algunos muestran un patrón de activación específico de cada tejido.
El transcrito del pseudogén puede ser procesado en pequeños ARN de interferencia que regulan las secuencias codificantes vía ARNi.
Un descubrimiento notable fue que los pseudogenes son capaces de regular a los supresores de tumores y ciertos oncogenes, por medio de la activación de microARN específicos.
En este hallazgo valioso se pudo notar que los pseudogenes a menudo pierden su regulación durante la progresión del cáncer.
Este hecho justifica una investigación más profunda sobre el verdadero alcance de la función del pseudogén, para tener una mejor idea de la intrincada red regulatoria en que se ven implicados, y usar esta información con propósitos médicos.
Tipos de pseudogenes
Procesados y no procesados
Los pseudogenes se clasifican en dos grandes categorías: los procesados y los no procesados. Estos últimos se dividen en una subcategorización, en pseudogenes unitarios y duplicados.
Los pseudogenes se producen por el deterioro de genes que se originaron por duplicación en el curso de la evolución. Estos “deterioros” ocurren por distintos procesos, ya sea mutaciones puntuales, inserciones, deleciones o cambios en el marco abierto de lectura.
La pérdida de la productividad o de la expresión debido a los eventos antes mencionados se traduce en la producción de pseudogén no procesado. Los del tipo unitario son una sola copia de un gen parental que pasa a ser no funcional.
Los pseudogenes no procesados y los duplicados mantienen la estructura de un gen, con los intrones y los exones. En contraste, los pseudogenes procesados se originan por eventos de retrotransposición.
La retrotransposición ocurre por la reintegración de un ADNc (ADN complementario, el cual es una copia reversa de un transcrito de ARN mensajero) en cierta zona del genoma.
La secuencia de doble cadena del pseudogén procesado se genera por un ARN simple cadena generado por la ARN polimerasa II.
Genes vivos, pseudogenes fantasmas y muertos
Otra clasificación, propuesta por Zheng y Gerstein, clasifica a los genes como genes vivos, pseudogenes fantasmas y pseudogenes muertos. Esta clasificación se basa en la funcionalidad del gen, y en la “vida” y la “muerte” de estos.
Bajo esta perspectiva, los genes vivos son los genes que codifican para proteínas, y los pseudogenes muertos son elementos en el genoma que no se transcriben.
Un estado intermedio está comprendido por los pseudogenes fantasmas, que se clasifican en tres subcategorías: pseudogén exaptado, pseudogén a cuestas y pseudogén moribundo (del inglés exapted pseudogene, piggy-back pseudogene, y dying pseudogene).
Perspectiva evolutiva
Los genomas de los organismos también evolucionan y los genes tienen la propiedad de cambiar y originarse de novo. Distintos mecanismos median estos procesos, entre ellos está la duplicación génica, fusión y fisión génica, transferencia lateral de genes, etc.
Una vez que se origina un gen, este representa un punto de partida para que las fuerzas evolutivas puedan actuar.
La duplicación génica origina una copia donde, generalmente, el gen original retiene su función y la copia —que no está bajo la presión selectiva de mantener dicha función inicial— puede mutar libremente y cambiar de función.
Alternativamente, el nuevo gen puede mutar de tal forma que termine siendo un pseudogén y pierda su función.
Referencias
- Pink, R. C., Wicks, K., Caley, D. P., Punch, E. K., Jacobs, L., & Carter, D. R. F. Pseudogenes: pseudo-functional or key regulators in health and disease? Rna.
- Tutar Y. Pseudogenes. Comparative and functional genomics.