ADN mitocondrial

¿Qué es el ADN mitocondrial?

El ADN mitocondrial es una molécula pequeña de ADN circular que se encuentra en el interior de estos orgánulos en las células eucariotas. Este pequeño genoma codifica para un número muy limitado de proteínas y aminoácidos en el interior de las mitocondrias. Es común encontrar el nombre “ADN mitocondrial” abreviado como ADNmt, o en inglés mtDNA.

Las mitocondrias son orgánulos indispensables para las células eucariotas, ya que se encargan de transformar la energía de los alimentos en una forma de energía que las células pueden utilizar (ATP, por ejemplo).

Todas las células en los organismos eucariotas tienen al menos una mitocondria en su interior. Sin embargo, hay células, como las musculares cardiacas y las del músculo esquelético, que pueden tener cientos de mitocondrias.

Las mitocondrias poseen un aparato de síntesis de proteínas propio e independiente del aparato de la célula, con ribosomas, ARNs de transferencia y una aminoacil ARN transferasa-sintetasa propia del interior del orgánul, aunque el ARN ribosomal es más pequeño que el de la célula que las alberga.

Dicho aparato muestra una gran similitud con el aparato de síntesis de proteínas de las bacterias. Es más, así como en los procariotas, este aparato es extremadamente sensible a los antibióticos, pero muy diferente al de síntesis de proteínas en las células eucariotas.

El término “mitocondria” fue introducido por Carls Benda a finales del siglo XIX y la teoría de la “endosimbiosis” es la más aceptada sobre su origen. Esta fue publicada en 1967 por Lynn Margulis, en la revista Journal of Theoretical Biology.

La teoría de la “endosimbiosis” ubica el origen de la mitocondria millones de años atrás. Se teoriza que un antepasado celular de las células eucariotas “engulló” e incorporó a su metabolismo un organismo tipo bacteria, lo que posteriormente se convirtió en lo que hoy se conoce como mitocondria.

Características del ADN mitocondrial

– Ubicación. Se encuentra dentro de las mitocondrias. Cada mitocondria contiene múltiples copias de ADNmt.

– Estructura. Es una molécula circular de doble hebra, similar al ADN de las bacterias, lo que refuerza la teoría endosimbiótica sobre el origen de las mitocondrias. Es mucho más pequeño que el ADN nuclear, con una longitud que varía entre especies (en humanos tiene aproximadamente 16,569 pares de bases).

– Herencia materna. Se hereda exclusivamente de la madre, ya que el ADNmt del espermatozoide se degrada tras la fertilización. Esto lo convierte en una herramienta útil para rastrear linajes maternos y estudiar la evolución humana.

– Codificación de genes. El ADNmt humano codifica 37 genes: 13 proteínas involucradas en la cadena respiratoria y producción de energía (fosforilación oxidativa). 22 ARN de transferencia (ARNt) necesarios para la traducción de proteínas mitocondriales. 2 ARN ribosomales (ARNr) que forman parte de los ribosomas mitocondriales. A pesar de esto, la mayoría de las proteínas necesarias para el funcionamiento mitocondrial son codificadas por el ADN nuclear.

– Alta tasa de mutación. El ADNmt tiene una mayor tasa de mutación en comparación con el ADN nuclear. Esto se debe a su proximidad a las reacciones oxidativas y la ausencia de sistemas de reparación de ADN tan eficientes como los del núcleo.

– No contiene intrones. El ADNmt carece de intrones (regiones no codificantes) en su secuencia, lo que significa que está compuesto principalmente por genes funcionales.

– Poliplasmia. Cada célula contiene muchas copias del ADNmt (pueden ser cientos o miles, dependiendo del tipo celular). Esto permite a las mitocondrias mantener su funcionalidad incluso si algunas moléculas de ADNmt están dañadas.

– Autonomía parcial. Permite que las mitocondrias produzcan algunas de sus propias proteínas, pero no es completamente independiente. Muchas de las proteínas esenciales para las mitocondrias son codificadas por el ADN nuclear y luego importadas.

– Herramienta en estudios evolutivos y forenses. Su herencia materna y alta tasa de mutación lo hacen útil para reconstruir linajes maternos, estudiar la evolución humana y realizar identificación forense en restos humanos.

Funciones del ADN mitocondrial

• Codificación de proteínas para la producción de energía. El ADNmt contiene los genes que codifican para 13 proteínas, componentes clave de la cadena de transporte de electrones. Estas proteínas están involucradas en la fosforilación oxidativa, el proceso que genera ATP (adenosín trifosfato), la principal fuente de energía celular.
• Producción de ARN ribosomales (ARNr). El ADNmt codifica dos tipos de ARN ribosomal: 12S ARN ribosomal y 16S ARN ribosomal. Forman parte de los ribosomas mitocondriales, estructuras necesarias para la síntesis de proteínas dentro de la mitocondria.
• Síntesis de ARN de transferencia (ARNt). Codifica 22 ARN de transferencia (ARNt), esenciales para la traducción de proteínas dentro de las mitocondrias. Estos ARNt ayudan a leer las instrucciones genéticas y ensamblar aminoácidos en las proteínas mitocondriales específicas.
• Regulación de la función mitocondrial. A través de las proteínas codificadas en el ADNmt, se controla el flujo de electrones en la cadena respiratoria. Esto asegura una producción eficiente de energía y regula la generación de subproductos como las especies reactivas de oxígeno (ROS).
• Contribución a la homeostasis celular. Mediante las proteínas y ARN que codifica, contribuye al equilibrio energético de la célula, crucial para su funcionamiento normal. Su correcta actividad es esencial para tejidos con alta demanda energética, como músculos, cerebro y corazón.
• Participación en el envejecimiento y respuesta al estrés. Las mutaciones en el ADNmt o su deterioro pueden influir en el proceso de envejecimiento, ya que afectan la eficiencia de la producción de energía. También está involucrado en la respuesta celular al estrés oxidativo, que puede dañar estructuras celulares si no se controla.
• Implicación en la señalización intracelular. Aunque indirecta, la función del ADNmt en la producción de energía y regulación de la mitocondria tiene un impacto en señales intracelulares que regulan procesos como apoptosis (muerte celular programada), metabolismo y respuesta a cambios ambientales.
• Herencia de características genéticas maternas. El ADNmt transmite información genética de la madre a su descendencia, permitiendo la continuidad de funciones mitocondriales esenciales.

Herencia del ADN mitocondrial

El ADN mitocondrial se hereda exclusivamente vía materna, pues cuando el espermatozoide fecunda al óvulo, al penetrar el núcleo tanto su cola como sus mitocondrias se destruyen dentro del óvulo. Sin embargo, es posible que las mitocondrias masculinas ingresen al núcleo, y perduren en ciertos tejidos, como el muscular. Esto es tema de debate.

La mayoría de los estudios de movilización de poblaciones se realizan con base en estos genes, ya que, por ejemplo, resulta sencillo para los genetistas construir árboles genealógicos utilizando el ADN mitocondrial.

Gran parte de la historia de la humanidad se ha reconstruido a través de la historia genética del ADN mitocondrial. Incluso, muchas casas comerciales ofrecen esclarecer el vínculo familiar de cada persona viva con sus antepasados mediante técnicas que estudian dichas características.

Replicación del ADN mitocondrial

El primer modelo de replicación del ADN mitocondrial fue propuesto en 1972 por Vinograd y colaboradores, que sigue vigente, con algunos cambios. En líneas generales, el modelo se basa en una replicación unidireccional que comienza en dos orígenes de replicación diferentes.

Los científicos clasifican el cromosoma mitocondrial en dos cadenas distintas, la cadena pesada, H u OH, del inglés heavy, y cadena ligera, L, u OL, del inglés light. Estas son identificadas y localizadas en los dos marcos abiertos de lectura no asignados (URF) en el cromosoma mitocondrial.

La replicación del genoma mitocondrial comienza en la cadena pesada (OH) y continúa en una sola dirección hasta producir la longitud completa de la cadena ligera (OL). Posteriormente se unen unas proteínas llamadas “proteínas de unión a ADN monocatenario mitocondrial” para proteger la cadena que funciona como “parental” o “molde”.

Las enzimas encargadas de la separación para que ocurra la replicación (replicosoma) pasan a la banda ligera (OL) y se forma una estructura de bucle que bloquea la unión de las proteínas de unión a ADN monocatenario mitocondrial.

En este bucle se une la ARN polimerasa mitocondrial y comienza la síntesis del nuevo cebador. La transición hacia la síntesis de la cadena pesada (OH) ocurre 25 nucleótidos después.

Justo en el momento de la transición a la cadena pesada (OH), la ARN polimerasa mitocondrial es reemplazada por la ADN polimerasa replicativa de la mitocondria en el extremo 3’, donde comenzó la replicación inicialmente.

Finalmente, la síntesis de ambas cadenas, tanto de la pesada (OH) como de la ligera (OL) procede de forma continua hasta que se forman dos moléculas circulares completas de ADN bicatenario (doble cadena).

Enfermedades relacionadas con el ADN mitocondrial

Son numerosas las enfermedades relacionadas con un mal funcionamiento del ADN mitocondrial. La mayoría se producen a causa de mutaciones que dañan la secuencia o la información contenida en el genoma.

• Pérdida de la audición relativa con el incremento de la edad. Una de las enfermedades mejor estudiadas que se ha relacionado directamente con cambios en el genoma del ADN mitocondrial, es la pérdida de la audición por el incremento de la edad. Esta condición es producto de factores genéticos, ambientales y estilo de vida. A medida que las personas envejecen, el ADN mitocondrial acumula mutaciones dañinas, como eliminaciones, translocaciones, inversiones, entre otras. Los daños en el ADN mitocondrial son causados principalmente por la acumulación de especies reactivas de oxígeno, subproductos de la producción de energía en las mitocondrias. El ADN mitocondrial es especialmente vulnerable a los daños, ya que no posee un sistema de reparación. Por lo tanto, los cambios causados por las especies reactivas de oxígeno dañan el ADN mitocondrial y hace que funcione mal el orgánulo, causando la muerte celular. Las células del oído interno tienen una alta demanda de energía. Esta demanda hace que sean especialmente sensibles a los daños en el ADN mitocondrial, que pueden alterar de forma irreversible la función del oído interno, conduciendo a una pérdida total de la audición.
• Cánceres. El ADN mitocondrial es especialmente sensible a las mutaciones somáticas, que no son heredadas de los padres. Este tipo de mutaciones ocurren en el ADN de algunas células a lo largo de la vida. Existe evidencia que vincula las alteraciones del ADN mitocondrial producto de mutaciones somáticas con ciertos tipos de cáncer, tumores en las glándulas mamarias, en el colon, en el estómago, en el hígado y en el riñón. Las mutaciones en el ADN mitocondrial también se han asociado con cáncer en la sangre como la leucemia, y los linfomas (cáncer de las células del sistema inmune). Los especialistas relacionan las mutaciones somáticas en el ADN mitocondrial con un aumento en la producción de las especies reactivas de oxígeno, factores que incrementan el daño en el ADN mitocondrial y descontrolan el crecimiento celular. Existe poco conocimiento sobre cómo estas mutaciones incrementan la división celular no controlada de las células y cómo terminan de desarrollarse como tumores cancerosos.
• Síndrome de vómitos cíclicos. Algunos casos en que se producen vómitos cíclicos, típicos de la infancia, se cree que pueden estar relacionados con mutaciones en el ADN mitocondrial. Estas mutaciones causan episodios recurrentes de náuseas, vómitos y cansancio o letargo. Los científicos asocian estos episodios de vómito con que las mitocondrias con el ADN mitocondrial dañado pueden afectar ciertas células del sistema nervioso autónomo, alterando funciones como la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la digestión. A pesar de estas asociaciones aún no se sabe de forma certera cómo los cambios del ADN mitocondrial causan los episodios recurrentes del síndrome de vómitos cíclicos.

Referencias

1. Clayton, D. Mitochondrial DNA replication: what we know. IUBMB life.
2. McWilliams, T.G., Suomalainen, A. Fate of a father’s mitochondria. Nature.
3. Genetics home reference: your guide to understanding genetic conditions. Recuperado de nationallibraryofmedicine.com.
4. Shadel, G.S., Clayton, D.A. Mitochondrial DNA maintenance in vertebrates. Annual review of biochemistry.
5. Simmons, M.J., Snustad, D.P. Principles of genetics. John Wiley & Sons.