¿Qué son las proteínas G?
Las proteínas G, o proteínas de unión a nucleótidos de guanina, son proteínas asociadas con la membrana plasmática pertenecientes a una familia de proteínas “acopladoras” de señales que tienen importantes funciones en muchos procesos de transducción de señales en los organismos eucariotas.
En la literatura, las proteínas G son descritas como interruptores moleculares binarios, puesto que su actividad biológica está determinada por los cambios en su estructura dados por la especie nucleotídica a la que son capaces de unirse: los nucleótidos de guanosina (difosfato (GDP) y trifosfato (GTP)).
Generalmente, son activadas por receptores de una familia de proteínas conocida como Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCR, del inglés G-protein-coupled receptors), quienes reciben una señal inicial externa y la convierten en cambios conformacionales que disparan la activación, que se traduce posteriormente en la activación de otra proteína efectora.
Algunos autores consideran que los genes codificantes para esta familia de proteínas evolucionaron por duplicación y divergencia de un gen común ancestral, cuyo producto se fue refinando y especializándose cada vez más.
Entre la gran variedad de funciones celulares de estas proteínas están la translocación de macromoléculas durante la síntesis proteica, la transducción de señales hormonales y estímulos sensoriales, o la regulación de la proliferación y diferenciación celular.
La primera estructura tridimensional de una proteína G se obtuvo hace más de una década, a partir de una proteína G pequeña conocida como Ras.
Estructura de las proteínas G
Estructuralmente hablando, se reconocen dos tipos de proteínas G: las proteínas G pequeñas y las proteínas G heterotriméricas, mucho más complejas.
- Las proteínas G pequeñas están formadas por un solo polipéptido de alrededor de 200 residuos aminoacídicos y unos 20-40 kDa, y en su estructura se halla un dominio catalítico conservado (el dominio G) compuesto por cinco hélices α, seis láminas β-plegadas y cinco bucles polipeptídicos.
- Las proteínas G heterotriméricas son proteínas integrales de membrana compuestas por tres cadenas polipeptídicas, conocidas como las subunidades α, β y γ.
- La subunidad α pesa entre 40 y 52 kDa, tiene una región de unión a nucleótidos de guanina y tiene actividad GTPasa para hidrolizar enlaces entre los grupos fosfato del GTP. Las subunidades α de diferentes proteínas G comparten algunos dominios estructurales, como los de unión e hidrólisis de GTP, pero son muy diferentes en los sitios de unión al receptor y a las proteínas efectoras.
- La subunidad β tiene un peso molecular ligeramente inferior (entre 35 y 36 kDa).
- La subunidad γ es mucho más pequeña y tiene un peso molecular aproximado de 8 kDa.
Todas las proteínas G heterotriméricas tienen 7 dominios transmembranales y comparten similitud en su secuencia respecto a los dominios β e γ. Estos dos dominios están tan fuertemente asociados que son vistos como una sola unidad funcional.
Tipos de proteínas G
- Proteínas G pequeñas. Estas proteínas también son llamadas pequeñas GTPasas, pequeñas proteínas de unión al GTP o superfamilia de proteínas Ras, y forman una superfamilia independiente dentro de la gran clase de GTP hidrolasas con funciones reguladoras. Son muy diversas y controlan múltiples procesos celulares. Se caracterizan por un dominio conservado de unión a GTP, el dominio “G”. La unión de este nucleótido fosfato provoca en las proteínas G pequeñas importantes cambios conformacionales en su dominio catalítico. Su actividad está íntimamente relacionada con proteínas activadoras de GTPasas (GAP, del inglés GTPase Activating Protein) y con factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF, del inglés Guanine Nucleotide Exchange Factor). En los eucariotas se han descrito cinco clases o familias de proteínas G pequeñas:
- Ras.
- Rho.
- Rab.
- Sar1/Arf.
- Ran.
- Las proteínas Ras y Rho controlan la expresión genética y las proteínas Rho modulan también la reorganización del citoesqueleto. Las proteínas del grupo Rab y Sar1/Arf tienen influencia sobre el transporte vesicular y las proteínas Ran regulan el transporte nuclear y el ciclo celular.
- Proteínas G heterotriméricas. Este tipo de proteínas también amerita una asociación con otros dos factores proteicos, de forma que la ruta de señalización desde el medio exterior hasta el interior celular se compone de tres elementos en el siguiente orden: 1) Los receptores acoplados a proteínas G. 2) Las proteínas G. 3) Las proteínas o los canales efectores. Existe una gran diversidad de proteínas G heterotriméricas y ello se relaciona con la gran diversidad de subunidades α que existen en la naturaleza, en las que solo el 20% de la secuencia aminoacídica está conservada. Usualmente, las proteínas G heterotriméricas se identifican gracias a la diversidad de la subunidad α, basado principalmente en sus similitudes funcionales y de secuencia. Las subunidades α conforman cuatro familias (la familia Gs, la familia Gi/o, la familia Gq y la familia G12). Cada familia está compuesta de un “isotipo” distinto que, en conjunto, suma más de 15 formas diferentes de subunidades α.
- Familia Gs. Esta familia contiene representantes que también participan en la regulación positiva de las proteínas adenilato ciclasas y se expresa en la mayor parte de los tipos celulares. Está compuesta por dos miembros: Gs y Golf. El subíndice “s” se refiere a estimulación (del inglés stimulation) y el subíndice “olf” se refiere a “olfato” (del inglés olfaction). Las proteínas Golf se expresan especialmente en las neuronas sensoriales responsables del olfato.
- Familia Gi/o. Es la familia más grande y diversa. Se expresan en muchos tipos celulares y median la inhibición receptor-dependiente de varios tipos de adenilciclasas (el subíndice “i” se refiere a inhibición). Las proteínas con las subunidades α del grupo Go se expresan especialmente en las células del sistema nervioso central y tienen dos variantes: A y B.
- Familia Gq. Las proteínas con esta familia de subunidad α se encargan de la regulación de la fosfolipasa C. Esta familia consiste en cuatro miembros cuyas subunidades α son expresadas por genes diferentes. Son abundantes en las células hepáticas, en las células renales y en los pulmones.
- Familia G12. Esta familia se expresa ubicuamente en los organismos y no se sabe con certeza cuáles son exactamente los procesos celulares regulados a través de las proteínas con estas subunidades.
- Subunidades β y γ. A pesar de que la diversidad de las estructuras alfa es determinante para la identificación de las proteínas heterotriméricas, también hay mucha diversidad respecto a las otras dos subunidades: beta y gamma.
Funciones de las proteínas G
- Transducción de señales. Resultan fundamentales para la transducción de señales extracelulares hacia el interior de la célula. Son intermediarios en la respuesta a moléculas señalizadoras, como hormonas, neurotransmisores o factores de crecimiento, que se unen a receptores acoplados a proteínas G en la membrana celular.
- Modulación de canales iónicos. Pueden influir en la actividad de canales iónicos en la membrana celular. Cuando se unen y activan o inhiben estos canales, regulan el flujo de iones, que afecta la excitabilidad celular y la transmisión sináptica.
- Activación de enzimas efectoras. Después de la activación por un ligando específico, las proteínas G pueden interactuar con enzimas efectoras en la membrana celular, como las adenilato ciclasas o las fosfolipasas C. Esto lleva a la producción de segundos mensajeros, como el AMP cíclico o el inositol trifosfato (IP3), que a su vez regulan diversas funciones celulares.
- Regulación del ciclo celular. Desempeñan un papel en la regulación del ciclo y el crecimiento celular. Las señales transmitidas a través de proteínas G pueden afectar la expresión génica y las actividades celulares asociadas con la división celular y la diferenciación.
- Respuestas sensoriales. Son imprescindibles para la transducción de señales en respuesta a estímulos sensoriales, como la luz en la visión. Por ejemplo, están involucradas en la transducción de señales en los fotorreceptores de la retina. Pero también participan en la regulación de la función cardiovascular al influir en la contracción y relajación de los músculos lisos, vasculares y cardíacos. Todo ello influye notoriamente en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo.
Referencias
- Gilman, G. G Proteins: Transducers of Receptor-Generated Signals. Annual Reviews in Biochemistry.
- Milligan, G., & Kostenis, E. Heterotrimeric G-proteins: a short history. British Journal of Pharmacology.
- Offermanns, S. G-proteins as transducers in transmembrane signalling. Progress in Biophysics & Molecular Biology.
- Simon, M., Strathmann, M. P., & Gautam, N. Diversity of G Proteins in Signal Transduction. Science.
- Syrovatkina, V., Alegre, K. O., Dey, R., & Huang, X. Regulation, Signaling, and Physiological Functions of G-Proteins. Journal of Molecular Biology.