¿Qué es la adenilato ciclasa?
La adenilato ciclasa, o adenilciclasa, es la enzima responsable de la conversión de ATP, una molécula de alta energía, en AMP cíclico, una importante molécula señalizadora que activa diversas proteínas AMP cíclico-dependientes con importantes funciones fisiológicas.
Su actividad está controlada por diversos factores como, por ejemplo, la acción concertada de hormonas, neurotransmisores y demás moléculas reguladoras de distinta naturaleza (iones de calcio divalentes y proteínas G, por nombrar algunas).
La importancia principal de esta enzima radica en la trascendencia del producto de la reacción que cataliza, el AMP cíclico, puesto que participa en el control de muchos fenómenos celulares relacionados con el metabolismo y el desarrollo, así como con la respuesta a diferentes estímulos externos.
En la naturaleza, tanto los organismos unicelulares (relativamente simples) como los grandes y complejos animales pluricelulares, emplean el AMP cíclico como segundo mensajero, y por ende a las enzimas que lo producen.
Los estudios filogenéticos establecen que estas enzimas derivan de un ancestro común previo a la separación de las eubacterias y los eucariotas, lo que sugiere que el AMP cíclico tenía funciones diferentes, relacionadas tal vez con la producción de ATP.
Es posible aceptar tal afirmación, puesto que la reacción catalizada por la adenilato ciclasa es fácilmente reversible, lo que puede notarse en la constante de equilibrio para la síntesis de ATP (Keq ≈ 2.1 ± 0.2 10-9 M2).
Características de la adenilato ciclasa
- Amplia distribución. Se encuentra en una amplia variedad de células y tejidos en el cuerpo, lo que refleja su importancia en la regulación de numerosos procesos fisiológicos.
- Función. Cataliza la conversión de ATP (adenosina trifosfato) en AMP cíclico (monofosfato de adenosina cíclico) y pirofosfato inorgánico. El AMPc actúa como un segundo mensajero intracelular que transmite señales de una variedad de moléculas extracelulares, como hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento, a través de la célula.
- Regulación. La actividad de la adenilato ciclasa está sujeta a una regulación precisa. Puede ser estimulada o inhibida por diversas moléculas, como hormonas (como la epinefrina y la insulina) y neurotransmisores (como la dopamina y la serotonina), así como por receptores acoplados a proteínas G (GPCR).
- Papel en la señalización celular. Juega un papel fundamental en la regulación de procesos celulares como la transducción de señales, la respuesta a hormonas y neurotransmisores, la contracción muscular, la secreción de insulina, la regulación de la presión arterial y más.
- Subtipos. Existen varios subtipos de adenilato ciclasa que se clasifican en función de su estructura y su respuesta a la estimulación o la inhibición. Algunos subtipos son sensibles a GPCR, mientras que otros pueden ser activados por calcio intracelular u otros factores.
Tipos de adenilato ciclasa
En la naturaleza existen tres clases de adenilato ciclasas bien definidas y dos que son sujeto actual de discusión.
- Clase I: están presentes en muchas bacterias gramnegativas, como E. coli, por ejemplo, donde el AMP cíclico producto de la reacción tiene funciones como ligando para factores de transcripción encargados de la regulación de los operones catabólicos.
- Clase II: se encuentran en algunos patógenos de géneros de bacterias como Bacillus o Bordetella, donde sirven como toxinas extracelulares. Son proteínas activadas por la calmodulina del hospedador (ausente en bacterias).
- Clase III: se conocen como la clase “universal” y están relacionadas filogenéticamente con las guanilato ciclasas, que cumplen funciones similares. Se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas, donde son reguladas por vías diferentes.
Adenilato ciclasas de mamíferos
En los mamíferos se han clonado y descrito al menos nueve tipos de estas enzimas, codificadas por nueve genes independientes y que pertenecen a la clase III de adenilciclasas.
Estas comparten complejas estructuras y topologías de membrana, así como dominios catalíticos duplicados que les son característicos.
Para los mamíferos, la nomenclatura que se emplea para referirse a las isoformas corresponde a las letras AC (por adenilato ciclasa) y a un número del 1 al 9 (AC1, AC9). Se han reportado, también, dos variantes de la enzima AC8.
Las isoformas presentes en estos animales son homólogas respecto a la secuencia de la estructura primaria de sus sitios catalíticos y a la estructura tridimensional. La inclusión de una de estas enzimas dentro de cada “tipo” se relaciona, principalmente, con los mecanismos de regulación que operan sobre cada isoforma.
Tienen patrones de expresión que muchas veces son tejido-específicos. En el cerebro se pueden encontrar todas las isoformas, aunque algunas están restringidas a áreas específicas del sistema nervioso central.
Funciones de la adenilato ciclasa
- Producción de AMP cíclico. La función principal de esta enzima es catalizar la conversión de ATP (adenosina trifosfato) en AMP cíclico (monofosfato de adenosina cíclico) y pirofosfato inorgánico. El AMPc actúa como un segundo mensajero intracelular, lo que significa que amplifica señales extracelulares y transmite información a través de la célula.
- Transducción de señales. El AMP cíclico generado por la adenilato ciclasa actúa como un mensajero intracelular que participa en la transducción de señales. Cuando las células son estimuladas por hormonas, neurotransmisores u otras moléculas, la adenilato ciclasa puede ser activada para producir AMPc, lo que desencadena una cascada de eventos intracelulares que regulan la respuesta celular a estas señales.
- Regulación de la función celular. El AMPc tiene efectos diversos en las células y puede influir en la actividad de proteínas quinasas y otros factores de transcripción que regulan la expresión génica. Esto puede afectar procesos celulares como la división celular, la contracción muscular, la secreción de hormonas y neurotransmisores, la absorción de glucosa y muchos otros.
- Participación en vías de señalización específicas. Desempeña un papel fundamental en vías de señalización específicas, como la vía de señalización de la proteína quinasa A (PKA) que se activa mediante el AMPc. Esta vía regula una amplia gama de procesos celulares en respuesta a señales hormonales y neurotransmisoras.
Regulación de la adenilato ciclasa
La gran diversidad estructural entre las adenilciclasas demuestra una gran susceptibilidad a múltiples formas de regulación, lo que les permite integrarse a gran variedad de rutas de señalización celulares.
La actividad catalítica de algunas de estas enzimas depende de alfa cetoácidos, mientras que otras poseen mecanismos de regulación mucho más complejos que involucran subunidades reguladoras (por estimulación o inhibición) que dependen, por ejemplo, del calcio y de otros factores generalmente solubles, así como de otras proteínas.
Muchas adenilato ciclasas están reguladas negativamente por subunidades de algunas proteínas G (inhiben su función), mientras que otras ejercen efectos más bien activadores.
Referencias
- Cooper, D. M. F. Regulation and organization of adenylyl cyclases and cAMP. Biochemical Journal.
- Danchin, A. Phylogeny of Adenylyl Cyclases. Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research.
- Hanoune, J., & Defer, N. Regulation and Role of Adenylyl Cyclase Isoforms. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
- Linder, U., & Schultz, J. E. The class III adenylyl cyclases: multi-purpose signalling modules. Cellular Signalling.
- Tang, W., & Gilman, A. G. Adenylyl Cyclases. Cell.