Benzimidazol

¿Qué es el benzimidazol?

El benzimidazol es un hidrocarburo aromático, cuyo nombre químico es 1- H-benzimidazol, y su fórmula química C₇H₆N₂. Su estructura comprende la unión de un anillo bencénico más un anillo pentagonal nitrogenado, denominado imidazol.

Se dice que el benzimidazol es un compuesto heterocíclico, porque presenta en sus anillos dos átomos que pertenecen a grupos diferentes. Del benzimidazol se derivan muchos fármacos dirigidos al tratamiento contra parásitos (antihelmíntico), bacterias (bactericida) y hongos (fungicida), que pueden usarse sobre animales, plantas y humanos.

También se le han descubierto otras propiedades, como su capacidad fotodetectora y conductora de protones en celdas solares, siendo comparado con la 2,2′-bipiridina por su propiedad optoelectrónica.

Los derivados del benzimidazol se clasifican en metil-carbamatos, triazólicos, triazólicos halogenados y probenzimidazoles.

En la agricultura son muy utilizadas algunas sustancias derivadas del benzimidazol para evitar el deterioro de las frutas durante su transporte. Entre ellas se pueden mencionar el carbendazol, el bavistin y el tiabendazol.

Además de los antihelmínticos, antimicrobianos, antifúngicos y herbicidas, en la actualidad existe un sinfín de fármacos que contienen en su estructura el núcleo de benzimidazol.

Entre los fármacos se destacan: anticancerígenos, inhibidores de la bomba de protones, antioxidantes, antivirales, antiinflamatorios, anticoagulantes, inmunomoduladores, antihipertensivos, antidiabéticos, moduladores hormonales, estimulantes del SNC, depresores o moduladores del nivel de lípidos, entre otros.

Historia del benzimidazol

Fue sintetizado por primera vez entre 1872 y 1878, primero por Hoebrecker y luego por Ladenberg y Wundt. Ochenta años después fue descubierto su potencial valor como antihelmíntico.

El tiabendazol fue el primer antiparasitario derivado del benzimidazol descubierto, sintetizado y comercializado en 1961 por laboratorios Merck, Sharp y Dohme.

Rápidamente, se dieron cuenta de que este compuesto tenía una vida media muy corta y, por ello, su estructura fue modificada creando el 5-amino tiabendazol y el cambendazol, que demostraron una vida media algo más larga.

Posteriormente, los laboratorios Smith, Kline and French impulsaron el desarrollo de nuevos derivados benzimidazólicos, mejorando las propiedades antihelmínticas de sus antecesores. Para ello eliminaron el anillo de tiazol ubicado en la posición 2 e incorporaron un grupo tiocarbamato o carbamato.

De allí nacen el albendazol, mebendazol, flubendazol y muchos otros.

Estructura del benzimidazol

Está formado por un anillo de benceno más un anillo de imidazol. Este último es un anillo pentagonal nitrogenado.

Los átomos de la estructura del benzimidazol se enumeran de forma contraria al sentido de las manecillas del reloj, iniciando en el nitrógeno de la molécula de imidazol y culmina en el último carbono del anillo bencénico. 

El benzimidazol se caracteriza por ser un polvo cristalino o blanquecino poco soluble en agua.

Clasificación de los derivados del benzimidazol

• Metil-carbamatos. Comprende los siguientes compuestos: albendazol, mebendazol, oxfendazol, flubendazol, ricobendazol, oxibendazol, febendazol, parbendazol, ciclobendazol y lobendazol.
• Triazólicos. Entre los tiazólicos se tienen tiabendazol y cambendazol.
• Triazólicos halogenados. Como representante de este rubro se puede mencionar el triclabendazol.
• Probenzimidazoles. En este grupo se tienen netobimin, tiofanato, febantel.

Asociaciones del benzimidazol

La unión de benzimidazol con otras sustancias puede mejorar el espectro de acción. Ejemplo:

• Dietilcarbamacina más benzimidazol: mejora su función contra larvas de filarias.
• Praziquantel más pamoato de pirantel más benzimidazol: amplía el espectro contra cestodos.
• Niclosamida más benzimidazol: (benzimidazol más closantel) mejora el efecto contra trematodos.
• Triclabendazol más levamisol: mejora el efecto contra trematodos y nematodos.

Existen otras combinaciones, como  la unión del núcleo benzimidazol con triazina para formar compuestos anticancerígeno y antimalárico. Ejemplo: el 1,3,5-triazino [1,2-a] bencimidazol-2-amina.

Propiedades de los derivados del benzimidazol

• Propiedad antibacteriana. No es una de las funciones más destacadas del compuesto, sin embargo, se dice que algunos de sus derivados pueden afectar a un pequeño grupo de bacterias, entre ellas, la Mycobacterium tuberculosis. En este particular se han sintetizado más de 139 compuestos con esta base, donde 8 han mostrado fuerte actividad contra el agente causal de la tuberculosis, como, por ejemplo, los benzimidazoles N- óxidos (2,5,7-benzimidazol).
• Propiedad antihelmíntica. En este sentido, una de las parasitosis más frecuentes es la producida por Ascaris lumbricoides. Este parásito intestinal puede tratarse con albendazol, un derivado del benzimidazol que actúa minimizando el ATP del helminto, provocando la inmovilidad y muerte del parásito. También se puede mencionar el mebendazol, otro derivado de este compuesto que paraliza significativamente la absorción de la glucosa y demás nutrientes a nivel del intestino del parásito, creando un desequilibrio bioquímico. Este fármaco se une irreversiblemente a la subunidad ß de la tubulina, afectando a los microtúbulos y microfilamentos, lo que genera la inmovilidad del parásito y muerte. La mayoría de los antihelmínticos derivados del benzimidazol son activos contra helmintos, cestodos y trematodos.
• Propiedad fungicida sobre plantas (herbicida). El 1- H-benzimidazol, 4,5 dicloro 2-(trifluorometil) es un herbicida usado comúnmente para el tratamiento de enfermedades en plantas. Estas enfermedades son casi siempre producidas por hongos, por ello la propiedad antifúngica es muy importante cuando se habla de herbicidas. Un ejemplo es el benomilo o benlate, que además de tener una acción antifúngica sobre hongos que atacan a ciertas plantas, también tiene acción acaricida y nematicida. Los herbicidas son absorbidos por las hojas y raíces de las plantas y reducen las infecciones fúngicas que atacan comúnmente a grandes producciones de cultivo de cereales, hortalizas, plantas frutales y ornamentales. Estos productos pueden actuar de forma preventiva (evitar que las plantas enfermen) o curativa (elimina al hongo ya instalado). Entre los herbicidas derivados del benzimidazol que se pueden mencionar se tienen: el tiabendazol, parbendazol, helmtiofan y carbendazim.
• Propiedades optoelectrónicas. En este sentido, algunos investigadores han descrito que el benzimidazol tiene propiedades optoelectrónicas muy similares a la del compuesto denominado 2,2′-bipiridina.
• Otras propiedades. Además de las propiedades ya descritas, se ha descubierto que el benzimidazol tiene la propiedad de inhibir la enzima topoisomerasa I. Esta enzima es esencial en los procesos de replicación, transcripción y recombinación del ADN, ya que se encarga de enrollar, desenrollar o superenrollar la hélice de ADN. Por tanto, algunos antibacterianos actúan inhibiendo esta enzima. También ciertos anticancerígenos actúan a este nivel, induciendo una respuesta apoptótica (muerte celular). Por otra parte, algunos investigadores han creado un nuevo vidrio utilizando sustancias orgánicas, como el benzimidazol, el imidazol más un metal (zinc). Este vidrio es más flexible que el de sílice.

Ventajas y desventajas de los derivados del benzimidazol

Ventajas

• Económicos. Son económicos, de amplio espectro.
• Sirven para todas las fases. La mayoría son efectivos para matar larvas, huevos y gusanos adultos. No son mutagénicos, ni carcinogénicos.
• Poca toxicidad. Poseen baja toxicidad para el hospedador.
• Sirven para animales y humanos. Algunos de sus derivados no solamente se usan para tratar animales de compañía o de reproducción o para tratar plantas, además son útiles para desparasitar a humanos, como el albendazol, triclabendazol, mebendazol y tiabendazol.

Desventajas

• No son hidrosolubles. Tienen baja hidrosolubilidad, lo que imposibilita una buena absorción a nivel gastrointestinal del hospedador.
• Efectos adversos. Pueden producir hepatotoxicidad leve, alteración en el timo y bazo. En los perros puede bajar la concentración de glóbulos rojos y hematocrito.
• Resistencia. Los parásitos pueden crear resistencia. Se ha visto mayor resistencia por parte de los parásitos que afectan a rumiantes y en los Strongyloides que afectan a los caballos. En el mecanismo de la resistencia parece estar implicada la mutación del gen de la tubulina, donde existe un cambio de un aminoácido por otro (fenilalanina por tirosina en la posición 167 0 200 de la subunidad ß de la tubulina), cambiando la afinidad del compuesto por esta estructura.
• Propiedad teratogénica. Otra de las desventajas que se presenta en un pequeño grupo de los derivados benzimidazólicos, es la propiedad teratogénica, causando malformaciones óseas, oculares y viscerales en el hospedador. Por eso, algunos están contraindicados en mujeres embarazadas y en niños menores de 1 año.

Referencias

1. Benzimidazol. Recuperdo de es.wikipedia.org.
2. Hoja informativa sobre sustancias peligrosas (Benzimidazol). Recuperado de nj.gov/health.
3. Ninán, O., Chareyron, R., Figuereido, O., Santiago, J. Derivados de bencimidazol cristales líquidos. Revista de la Sociedad Química del Perú. Recuperado de scielo.org.
4. Bansal, Y., Silakari, O. The therapeutic journey of benzimidazoles: a review. Bioorg Med Chem. Recuperado de ncbi.nlm.nih.gov.
5. Alaqeel, I.S. Synthetic approaches to benzimidazoles from o-phenylenediamine: A literature review, Journal of Saudi Chemical Society. Recuperado de reader.elsevier.com.