¿Qué es la cardiolipina?
La cardiolipina, también conocida como difosfatidilglicerol, es un lípido de la familia de los glicerofosfolípidos y del grupo de los poliglicerofosfolípidos. Se encuentra en la membrana mitocondrial de los organismos eucariotas, en la membrana plasmática de muchas bacterias y también en algunas arqueas.
Fue descubierta por Pangborn en 1942 a partir del análisis de los lípidos de membrana del tejido cardíaco de un bovino. Su estructura fue propuesta en 1956 y la síntesis química tuvo lugar unos 10 años más tarde.
Algunos autores consideran que su presencia se restringe a membranas productoras de ATP, como es el caso de las mitocondrias en los eucariotas, las membranas plasmáticas en las bacterias y los hidrogenosomas (orgánulos tipo-mitocondria) en ciertos protistas.
El hecho de que la cardiolipina se encuentre en la mitocondria y en la membrana plasmática de bacterias se ha empleado para reforzar las bases de la teoría endosimbiótica, que establece que la mitocondria surgió en las células progenitoras de los eucariotas por fagocitosis de una bacteria, que luego se hizo dependiente de la célula y viceversa.
Su ruta biosintética en animales fue descrita entre 1970 y 1972, y posteriormente se demostró que es la misma ruta que se da en plantas, levaduras, hongos e invertebrados. No es un lípido muy abundante, pero las células lo requieren para funcionar correctamente.
La importancia de este fosfolípido para las mitocondrias y, por ello, para el metabolismo celular, es evidente cuando el funcionamiento defectuoso de las rutas metabólicas asociadas con ella produce una patología humana conocida como síndrome de Barth (miopatía cardioesquelética).
Estructura de la cardiolipina
- Composición. La cardiolipina, o difosfatidilglicerol, está compuesta por dos moléculas de ácido fosfatídico (el fosfolípido más sencillo) unidas entre sí a través de una molécula de glicerol. El ácido fosfatídico, uno de los intermediarios comunes en las rutas biosintéticas de otros fosfolípidos, consiste en una molécula de glicerol 3-fosfato, a la cual están esterificadas dos cadenas de ácidos grasos en las posiciones de los carbonos 1 y 2, por lo que se conoce también como 1,2-diacilglicerol 3-fosfato.
- Moléculas. La cardiolipina está compuesta por tres moléculas de glicerol: un glicerol central, unido a un grupo fosfato en el carbono 1, a otro grupo fosfato en el carbono 3 y a un grupo hidroxilo en el carbono 2, y dos gliceroles “laterales”. Las dos moléculas de glicerol “laterales” se unen a la molécula central mediante “puentes de glicerol” a través de sus carbonos en la posición 3. En los carbonos de las posiciones 1 y 2 tienen esterificadas dos cadenas de ácidos grasos de longitud y saturación variable.
- Cationes. La cardiolipina es un lípido que puede o no formar bicapas, dependiendo de la presencia o ausencia de cationes divalentes. Esto se relaciona con el hecho de que es una molécula simétrica, lo que la hace importante en membranas que se encargan de procesos de transducción de energía. Como los demás lípidos del grupo de los poliglicerofosfolípidos, la cardiolipina posee varios grupos hidroxilo que pueden servir para la unión de ácidos grasos. Por lo tanto, posee múltiples estereoisómeros posicionales.
- Sus ácidos grasos. Diferentes estudios han determinado que los ácidos grasos unidos a las moléculas de glicerol laterales de la cardiolipina son típicamente insaturados, pero el grado de insaturación no se ha determinado. Entonces, dichos ácidos grasos pueden tener entre 14 y 22 carbonos de longitud y de 0 a 6 dobles enlaces. Esto, y el hecho de que la cardiolipina posee cuatro moléculas de ácidos grasos unidas, implica que pueden existir múltiples variables y combinaciones de este fosfolípido.
Síntesis de la cardiolipina
La biosíntesis de la cardiolipina, como podría esperarse, comienza con la síntesis del ácido fosfatídico o el 1,2-diacilglicerol 3-fosfato a partir del glicerol 3-fosfato y ácidos grasos. Este proceso se da en la mitocondria de los eucariotas y en la membrana plasmática de las bacterias.
- Síntesis en los eucariotas. Después de formado, el ácido fosfatídico reacciona con una molécula de alta energía análoga al ATP: el CTP.
- Segundo paso. Se forma un intermediario, también de alta energía, conocido como fosfatidil-CMP. El grupo fosfatidil activado se transfiere al grupo hidroxilo en la posición C1 de la molécula de glicerol central que sirve de esqueleto.
- Tercero. Este proceso da como resultado una molécula denominada fosfatidilglicerofosfato, que es hidrolizada para rendir fosfatidilglicerol. Este recibe otro grupo fosfatidil activado a partir de otra molécula de fosfatidil-CMP, reacción catalizada por una fosfatidiltransferasa, también conocida como cardiolipina sintasa.
- Generalidades. La enzima cardiolipina sintasa reside en la membrana mitocondrial interna y parece formar un gran complejo, al menos en levaduras. Su gen se expresa en grandes cantidades en tejidos ricos en mitocondrias, como el corazón, el hígado y el músculo esquelético de los vertebrados. La regulación de su actividad depende, en gran medida, de los mismos factores de transcripción y factores endocrinos que modulan la biogénesis mitocondrial. Una vez sintetizada en la membrana mitocondrial interna, la cardiolipina debe ser traslocada hacia la membrana mitocondrial externa para que se den una serie de procesos topológicos en la membrana y se acomoden otros elementos estructurales de la misma.
- Síntesis en los procariotas. El contenido de cardiolipina en las bacterias puede ser muy variable y depende principalmente del estado fisiológico de las células: usualmente es menos abundante en la fase exponencial de crecimiento y más abundante cuando hay reducción del mismo (en fase estacionaria, por ejemplo). Su ruta biosintética puede dispararse por diferentes estímulos estresantes, como déficit energético o estrés osmótico. Hasta la formación del fosfatidilglicerol, el proceso en eucariotas y procariotas es equivalente, pero en los procariotas el fosfatidilglicerol recibe, por transesterificación, un grupo fosfatidil proveniente de otra molécula de fosfatidilglicerol. Esta reacción es catalizada por una enzima tipo fosfolipasa D, conocida también como cardiolipina sintasa. Esta reacción se conoce como reacción de “transfosfatidilación” (del inglés transphosphatidylation), donde uno de los fosfatidilgliceroles actúa como donador del grupo fosfatidil y el otro como aceptor.
Funciones de la cardiolipina
- Estabilidad de las membranas mitocondriales. Es fundamental para mantener la integridad estructural de las membranas mitocondriales, lo que es vital para la función adecuada de las mitocondrias. Las mitocondrias son las “centrales energéticas” de las células, y la cardiolipina contribuye a la formación de compartimentos funcionales en estas membranas.
- Producción de energía. Las mitocondrias desempeñan un papel clave en la producción de energía celular en forma de ATP (adenosina trifosfato). La cardiolipina es esencial para el funcionamiento adecuado de las proteínas implicadas en la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa, dos procesos importantes para la generación de energía.
- Regulación de la apoptosis. También está involucrada en la regulación de la apoptosis, el proceso programado de muerte celular esencial para el desarrollo y la eliminación de células dañadas o innecesarias. La exposición de la cardiolipina en la membrana interna mitocondrial juega un papel crítico en la señalización de la apoptosis.
- Función antioxidante. Puede actuar como un antioxidante, ayudando a proteger las mitocondrias y las membranas celulares de los daños causados por los radicales libres y el estrés oxidativo.
- Participación en la coagulación sanguínea. Se encuentra en las membranas de las plaquetas sanguíneas y puede desempeñar un papel en la coagulación sanguínea, especialmente en la vía llamada vía de la fosfatidilserina.
Referencias
- Harayama, T., & Riezman, H. Understanding the diversity of membrane lipid composition. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
- Luckey, M. Membrane structural biology: with biochemical and biophysical foundations. Cambridge University Press.
- Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. Harper’s Illustrated Biochemistry (28th ed.). McGraw-Hill Medical.
- van Meer, G., Voelker, D. R., & Feigenson, G. W. Membrane lipids: where they are and how they behave. Nature Reviews.
- Vance, J. E., & Vance, D. E. Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. In New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4th ed.). Elsevier.