GLUT1

¿Qué es GLUT1?

GLUT1 es una proteína transmembranal responsable de facilitar el transporte pasivo de glucosa a través de la membrana plasmática, desde el espacio extracelular al interior de la célula.

Además de la glucosa, se ha demostrado que también puede movilizar otros azúcares de seis átomos de carbono, tales como galactosa, glucosamina y manosa. A su vez, permite la captación y el transporte de vitamina C hacia el interior de células incapaces de producirla.

Dado que todas las moléculas transportadas por GLUT1 están involucradas en las rutas de generación de energía por la célula, la expresión de este transportador juega un papel metabólico muy importante.

De hecho, mutaciones que alteren o anulen la expresión de un GLUT1 funcional traen como consecuencia la aparición de numerosas enfermedades asociadas con un desarrollo neurológico lento y crecimiento limitado del encéfalo.

Transporte de glucosa en las células y transportadores GLUT1

La glucosa es la fuente de carbono y energía preferida por la mayoría de las células que componen el árbol de la vida. Como no es lo suficientemente pequeña e hidrofóbica para atravesar por sí sola las membranas celulares, su transporte al interior celular requiere de la ayuda de proteínas transportadoras.

Se han propuesto dos mecanismos de transporte mediados por transportadores específicos para este azúcar. Uno de ellos responde a un sistema de transporte pasivo (difusión facilitada) y el segundo a uno de transporte activo.

El primero no requiere energía para realizarse y se da a través de un gradiente de concentración, es decir, de un lugar de alta concentración de glucosa hacia uno donde la concentración es menor.

El transporte activo de glucosa lo ejecutan transportadores que obtienen la energía del co-transporte de ion sodio.

En contraste, la difusión facilitada (pasiva) de glucosa la realiza una familia de transportadores tipo compuerta denominados GLUT (por las siglas en inglés, Glucose Transporters), a la que pertenece GLUT1. Estos unen la glucosa en el exterior celular y la transportan al citosol. Al menos 5 de ellos han sido identificados y su distribución parece ser diferente en los distintos tejidos de mamíferos.

Características de GLUT1

– Estructura. Proteína integral de membrana que consta de aproximadamente 492 aminoácidos. Es similar a otros miembros de la familia GLUT, presenta 12 dominios transmembranales que forman un canal para el paso de la glucosa a través de la membrana celular.

– Ubicación. Se expresa de forma ubicua en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero su expresión es especialmente alta en la barrera hematoencefálica, los eritrocitos, los riñones y en ciertos tejidos fetales. Esto refleja su importancia en el mantenimiento de un suministro constante de glucosa, particularmente en tejidos que tienen alta demanda energética.

– Regulación. La expresión y actividad de GLUT1 están reguladas por factores como la hipoxia y la necesidad de glucosa en el tejido. En situaciones de bajo oxígeno, por ejemplo, la expresión de GLUT1 puede aumentar para asegurar un suministro adecuado de glucosa.

– Homología. Es uno de los miembros más estudiados de la familia de transportadores de glucosa (GLUT). Comparte similitudes estructurales con otros miembros de la familia, aunque con diferencias que determinan su función y afinidad por la glucosa.

– Estabilidad. Es conocido por ser un transportador bastante estable, permaneciendo en la membrana plasmática y facilitando el transporte continuo de glucosa en condiciones normales.

– Especificidad tisular. Aunque GLUT1 se expresa en muchos tejidos, su mayor concentración se encuentra en tejidos que requieren un suministro continuo de glucosa, como el cerebro y los glóbulos rojos. En estos tejidos, GLUT1 es fundamental para la captación basal de glucosa.

Estructura de GLUT 1

GLUT1 es una proteína integral de membrana multipaso constituida por 492 residuos de aminoácidos. Este tipo de proteínas integrales de membrana se caracteriza por atravesar múltiples veces la bicapa lipídica.

La estructura química tridimensional de las proteínas generalmente se determina mediante cristalografía de rayos X. Esta técnica es ampliamente usada por los bioquímicos para reconstruir un modelo estructural empleando cristales puros de la proteína que se desea estudiar.

En proteínas altamente conservadas, como GLUT1, determinar la estructura de la proteína de un solo organismo puede resultar suficiente. Por eso, hasta los momentos los investigadores han determinado la estructura cristal GLUT1 del mutante E3229.

Al igual que en todos los demás miembros de la superfamilia principal de facilitadores (MSF), la estructura de GLUT1 se encuentra representada por 12 hélices transmembranales.

Adicionalmente, en el GLUT1 E3229, los extremos amino y carboxilo terminal del péptido son pseudo-simétricos y se encuentran orientados hacia el citosol. La disposición de estos extremos genera un bolsillo o cavidad que se encuentra abierta en el interior celular y que constituye el sitio de unión para la glucosa.

Un cambio en la estructura de GLUT1 determina el transporte de glucosa a la célula

Dado que la glucosa por lo general es transportada desde el exterior al interior celular, el hallazgo de que el sitio de unión para este azúcar se encuentra orientado hacia el citosol genera cierto desconcierto.

Sin embargo, esta confusión encuentra solución en los resultados arrojados por investigaciones bioquímicas que sugieren que ocurre un cambio en la forma de la proteína, permitiendo exponer el sitio de unión de glucosa primero en un lado de la membrana y luego en el otro.

Esto no quiere decir que la proteína rote a través de la membrana, sino que la unión del azúcar introduce el cambio de forma que, a modo de compuerta, expone la glucosa al interior.

Funciones de GLUT 1

• Transporte basal de glucosa. Facilita la entrada de glucosa en las células de manera constitutiva, es decir, independientemente de los niveles de insulina. Este transporte basal es indispensable para mantener las funciones celulares básicas, especialmente en tejidos que dependen en gran medida de la glucosa como fuente de energía.
• Suministro cerebral de glucosa. Es el principal transportador de glucosa en la barrera hematoencefálica, asegurando que el cerebro, que tiene una alta demanda energética y depende casi exclusivamente de la glucosa, reciba un suministro continuo de este nutriente.
• Transporte de glucosa en los glóbulos rojos. Es el transportador principal en los eritrocitos, donde facilita la captación de glucosa necesaria para producir energía a través de la vía glicolítica, dado que los eritrocitos carecen de mitocondrias y dependen de la glucólisis anaeróbica.
• Mantenimiento de la homeostasis de glucosa en condiciones normales. A través de su expresión ubicua y actividad constante, GLUT1 juega un papel fundamental en mantener niveles estables de glucosa dentro de las células en condiciones fisiológicas normales, ayudando a prevenir fluctuaciones drásticas en los niveles de glucosa en sangre.
• Respuesta a la hipoxia. Cuando hay condiciones de bajo oxígeno (hipoxia), la expresión de GLUT1 puede aumentar, lo que permite que las células capten más glucosa para compensar la reducción en la producción de ATP debido a la disminución de la respiración aeróbica.
• Soporte energético en tejidos fetales y cáncer. Es altamente expresado en tejidos fetales en desarrollo y en muchas células cancerosas. En ambos casos, el aumento de la captación de glucosa por GLUT1 apoya el crecimiento y proliferación celular rápida.

Referencias 

1. Chen, L.Y., Phelix, C.F. Extracellular gating of glucose transport through GLUT 1. Biochem. Biophys. Res. Commun.
2. Deng, D., Xu, C., Sun, P., Wu, J., Yan, C., Hu, M., Yan, N. Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1. Nature. 
3. Fu, X., Zhang, G., Liu, R., Wei, J., Zhang-Negrerie, D., Jian, X., Gao, Q. Mechanistic Study of Human Glucose Transport Mediated by GLUT1. J. Chem. Inf. Model. 
4. Philip, L. Chapter 13 – Membrane Transport. The Membranes of Cells (Third Edition). 
5. Simmons, R. Cell Glucose Transport and Glucose Handling During Fetal and Neonatal Development. Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition).