¿Qué es la glucuronidación y el ácido glucurónico?
La glucuronidación es un importante mecanismo de detoxificación celular. Consiste en la transferencia de una molécula de ácido glucurónico a una gran variedad de compuestos tóxicos para la célula, a fin de facilitar su rápida eliminación.
Es considerada una ruta metabólica de biotransformación, pues implica la conversión de un sustrato en un producto químico estructuralmente modificado que posee propiedades bioquímicas diferentes. Dicha transformación ocurre a través de una o varias reacciones químicas catalizadas por enzimas llamadas transferasas.
Esta vía de detoxificación la realiza un amplio grupo de organismos, que incluye animales, plantas y bacterias. En cada uno de ellos, la eliminación final de los compuestos glucurónidos ocurre a través de procesos finales de excreción diferentes.
Dado que la glucuronidación incrementa la solubilidad en medios acuosos de los compuestos, también constituye un mecanismo impulsor y potenciador de la distribución rápida de metabolitos señalizadores como las hormonas.
Reacciones celulares de detoxificación
Todas las células han desarrollado numerosos mecanismos de detoxificación. Estos constituyen rutas metabólicas tan importantes como aquellas a través de las cuales obtienen la energía necesaria para la realización de todos sus procesos vitales.
Estas rutas suelen ser muy diversas en cuanto a la naturaleza de las reacciones enzimáticas que las integran. Sin embargo, todas convergen en la transformación o modificación química de metabolitos endógenos (producidos en el interior de la célula), así como de xenobióticos (compuestos obtenidos del exterior celular) en compuestos que puedan ser fácilmente excretados.
Dichas transformaciones consisten en incorporar grupos químicos funcionales que incrementan la solubilidad del compuesto a excretar. Las reacciones encargadas de llevar a cabo este proceso han sido tradicionalmente clasificadas en reacciones de fase I y de fase II.
Las reacciones de fase I implican la transferencia de grupos polares, tales como grupos hidroxilos o carboxilos, mediante reacciones hidrolíticas o de óxido-reducción. Estos grupos pueden generar sitios de unión para otros compuestos que son incorporados durante reacciones de conjugación o de fase II.
Entre los muchos compuestos que pueden ser conjugados mediante este tipo de reacciones, el ácido glucurónico es uno de los más frecuentemente empleados, precisamente por poseer una elevada hidrosolubilidad. Esta reacción específica recibe el nombre de glucuronidación.
El ácido glucurónico
El ácido glucurónico es un carbohidrato producido en las células mediante la oxidación del azúcar nucleótido uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa), una reacción catalizada por la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa.
Su estructura química es similar a la de la glucosa, con la diferencia única de que un grupo carboxilo ha sido añadido en el carbono seis. Al igual que la glucosa, es un compuesto altamente hidrosoluble dada la presencia de numerosos grupos funcionales polares hidroxilos y carboxilos en su estructura.
Esta capacidad elevada para disolverse en agua lo hace un sustrato ideal para muchas reacciones metabólicas que requieren la ayuda de compuestos con esta característica para incrementar la solubilidad de otros compuestos. Ejemplo de estas reacciones son las involucradas en las vías de distribución y excreción de compuestos.
De hecho, entre las principales funciones biológicas que le han sido atribuidas a este ácido carboxílico, aparte de su participación en la síntesis de vitamina C, destacan: su cooperación en el incremento de la biodistribución de hormonas a lo largo de todo un organismo y en los procesos de eliminación de toxinas endógenas y exógenas por la orina.
Proceso de glucuronidación
La glucuronidación es una de las más importantes reacciones de fase II. Participa en la eliminación de un gran número de metabolitos endógenos, como la bilirrubina y una amplia gama de xenobióticos, mediante la transformación de estos últimos en compuestos solubles en agua.
La reacción química de glucuronidación consiste en la transferencia o unión de una molécula de ácido glucurónico a compuestos de baja hidrosolubilidad que presentan en su estructura puntos químicos de unión. El producto resultante de esta reacción recibe el nombre de conjugado de glucurónido.
Existe una gran variedad de grupos químicos funcionales que pueden conjugarse con ácido glucurónico para generar glucurónidos. Algunos de ellos son ricos en átomos de oxígeno, azufre, carbono y nitrógeno.
Los glucurónidos producidos en mamíferos se eliminan por la orina o por la bilis, mientras que en organismos unicelulares, como bacterias, dicha eliminación ocurre simplemente por difusión facilitada a través de la membrana. Por esta razón, este mecanismo es considerado un proceso de desintoxicación.
Dado que este proceso es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular, además de que garantiza la rápida distribución de compuestos por todo el organismo (incrementando así su disponibilidad), se ha convertido en el foco de numerosas investigaciones farmacológicas.
Transferasas
Todas las enzimas que llevan a cabo reacciones que implican la transferencia de un grupo funcional se conocen como transferasas. La reacción enzimática de glucuronidación es catalizada por una familia particular de transferasas denominadas como UDP-glucuronosiltransferasas (UGT).
Los genes que codifican para las UGT se han encontrado tanto en organismos complejos, como animales y plantas, como en bacterias. Por ello, este proceso metabólico ampliamente distribuido pudo haberse originado en bacterias como un mecanismo primitivo de eliminación y/o excreción celular.
Las investigaciones genéticas han demostrado que en muchos organismos, el banco de las diferentes isoformas de UGT son codificadas por genes cuyas secuencias son bastante conservadas en bacterias, plantas y animales.
De hecho, toda una familia de UGT diferente puede encontrarse codificada por un único gen, que es leído en múltiples combinaciones para dar lugar a productos proteicos diferentes.
Vías de eliminación de compuestos glucuronilados
Dada la naturaleza altamente hidrofílica de los productos de la glucuronidación, su eliminación por libre difusión a través de la membrana resulta imposible. Por esto, su salida fuera de la célula se encuentra medida por mecanismos de difusión facilitada, es decir, requiere de la ayuda de transportadores de eflujo específicos.
La velocidad de transporte de estos compuestos fuera de la célula determina la rapidez con la que se realiza el proceso de glucuronidación. Velocidades de salida altas se relacionan positivamente con un incremento en la glucuronidación.
Referencias
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- Hodgon, E. Introduction to Biotransformation (Metabolism).
- King, C.D., Green, M.D., Rios, G.R. The glucuronidation of exogenous and endogenous compounds by stably expressed rat and human UDP-glucuronosyltransferase 1.1. Arch Biochem Biophys.
- Liston, H., Pharm, D., Markowitz, J., Glucuronidation in Clinical Psychopharmacology. Journal of Clinical Psychopharmacology.
- Sánchez, R.I., Kauffman, F.C. Regulation of Xenobiotic Metabolism in the Liver. Comprehensive Toxicology.