¿Qué son las anafilotoxinas?
Las anafilotoxinas son fragmentos peptídicos de bajo peso molecular que se generan por la activación del sistema del complemento. Son altamente hidrofílicas, con una estructura en alfa hélice unida por 3 puentes disulfuro.
Se activan proteolíticamente por ruptura en un sitio específico, formando fragmentos a y b. Estos péptidos se unen a receptores específicos expresados en la superficie de las células y amplifican una variedad de reacciones inflamatorias, actuando como activadores celulares.
Sus funciones efectoras incluyen quimiotaxis, liberación de mediadores inflamatorios y activación de granulocitos, mastocitos y macrófagos. Recientemente también se ha evidenciado que las anafilotoxinas se generan localmente dentro de los tejidos por la presencia de patógenos.
Tipos de anafilotoxinas
Las anafilotoxinas incluyen los péptidos C3a, C5a y C4a. Estos son fragmentos de escisión de baja masa molecular (∼10 kDa) de la cadena α de los componentes del complemento C3, C4 y C5, respectivamente, que se liberan durante la activación del complemento.
Sin embargo, hay que destacar que para C4a, solo se ha demostrado que se une a su receptor con baja afinidad y no se ha identificado ningún receptor específico del mismo.
Por su parte, C5a es el más potente de estos péptidos, es decir, que promueve la inflamación y es un fuerte quimio atrayente para neutrófilos, macrófagos y monocitos.
Aunque los vertebrados inferiores poseen sistemas de complemento que se cree que funcionan de manera similar a los de los mamíferos, los receptores de anafilatoxinas no se han caracterizado previamente en ningún vertebrado no mamífero.
Funciones de las anafilotoxinas
- Quimiotaxis. C5a es uno de los factores quimiotácticos más potentes, atrayendo células del sistema inmunológico como neutrófilos, macrófagos y eosinófilos al sitio de infección o inflamación.
- Activación de basófilos y mastocitos. C3a, C4a y C5a inducen la desgranulación de mastocitos y basófilos, lo que libera mediadores inflamatorios como histamina, provocando vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y, en algunos casos, la contracción del músculo liso.
- Aumento de la permeabilidad vascular. Al liberar histamina de los mastocitos, aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos, facilitando el paso de proteínas plasmáticas y células inmunes hacia los tejidos infectados o dañados, lo que ayuda a combatir la infección.
- Promueven la inflamación. Actúan como mediadores inflamatorios, promoviendo la acumulación de células inflamatorias en los sitios de daño tisular o infección. Esto es fundamental para eliminar patógenos, aunque un exceso de respuesta puede provocar daño tisular.
- Producción de citocinas. C5a, en particular, puede estimular las células del sistema inmune para que produzcan citocinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6 y TNF-α, amplificando la respuesta inmune.
- Modulan la actividad leucocitaria. Modulan la actividad de los leucocitos, activando neutrófilos y monocitos para aumentar su capacidad de fagocitosis y de generar especies reactivas de oxígeno, mejorando su eficacia en la eliminación de patógenos.
- Contracción del músculo liso. C3a y C5a pueden inducir la contracción del músculo liso, lo que es relevante en la respuesta inflamatoria, especialmente en los pulmones, y puede contribuir a síntomas como el broncoespasmo en reacciones alérgicas.
- Regulación de la respuesta inmune adaptativa. C5a participa en la modulación de la respuesta inmune adaptativa, influyendo en la diferenciación de linfocitos T y promoviendo una respuesta adecuada ante antígenos.
- Eliminan complejos inmunes. Asimismo, ayudan a eliminar complejos inmunes (antígeno-anticuerpo) al favorecer su ubicación en órganos donde pueden ser eliminados eficazmente, como el hígado y el bazo.
Resumen de la vía de activación de la cascada del complemento. Fuente: By Perhelion, Wikimedia Commons.
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Asociación de las anafilotoxinas C5a y C3a con patogénesis
Aunque la inflamación mediada por C5a y C3a juega un papel importante en el control de la infección, una serie de estudios clínicos han demostrado que también están asociados con la patogénesis de varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la sepsis, el lupus eritematoso sistémico (LES), la pérdida del embarazo, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAFL), isquemia y asma.
De este modo, se ha sugerido que atacar los receptores y/o los ligandos de C5a y C3a podría reducir las respuestas inflamatorias no deseadas, así como daño tisular en ciertas condiciones patológicas. C5a y C3a pueden ser eficientes blancos terapéuticos.
Receptores de anafilotoxinas
En general, las anafilotoxinas ejercen la mayoría de las actividades biológicas a través de la unión de tres receptores afines, es decir, el receptor C3a, el receptor C5a y el receptor tipo C5a, C5L2.
En humanos, se han identificado tres tipos de receptores transmembrana que median las acciones de las anafilotoxinas: el C3aR, que se une específicamente a C3a, el C5aR, que se une a C5a, y el C5L2, para el cual las tres anafilotoxinas pueden ser ligandos.
Los dos primeros receptores se acoplan a las proteínas G reguladoras, mientras que se ha demostrado que el receptor C5L2 se acopla mal a las vías de señalización mediadas por la proteína G.
La distribución de estos receptores no se limita a los leucocitos. También se expresan en muchos tipos de células no mieloides, incluidos los hepatocitos, las células epiteliales pulmonares, las células endoteliales, los astrocitos cerebrales y las células microgliales.
En estos tipos de células, pueden mediar la participación de las anafilotoxinas en varias afecciones neurológicas vasculares, pulmonares, regenerativas y degenerativas.
Si las anafilotoxinas no se unen a sus receptores, estas se digieren rápidamente mediante carboxipeptidasas plasmáticas, que eliminan el residuo de arginina C-terminal de cada péptido.
Los derivados de arginina están inactivos o tienen actividades 10 a 1.000 veces más bajas que las de los péptidos nativos.
Sistemas de complemento en vertebrados inferiores
Los vertebrados inferiores, como los reptiles, los anfibios y los peces, poseen sistemas de complemento que, en muchos sentidos, se consideran funcionalmente similares a los de los mamíferos.
Se han demostrado respuestas inmunitarias protectoras mediadas por el complemento, como la citólisis y la opsonización, en algunos de estos animales.
Recientemente, se ha demostrado que el C3a del tunicado Ciona intestinalis posee actividades quimiotácticas para los hemocitos de tunicado, lo que sugiere la presencia de un receptor C3aR en estos animales.
Los protocordados por su parte, pueden no poseer C4a y C5a, por lo que se cree que la ruta clásica de activación del complemento, que produce C4a y la ruta lítica, que genera C5a están ausentes en estos animales.
Sin embargo, los peces gnatóstomos poseen todas las vías de activación del complemento conocidas, y se han identificado las moléculas C3, C4 y C5 de varias especies de peces. Curiosamente, los peces tienen múltiples isoformas de varios de los componentes del complemento, incluidos C3, C2 / Bf, C4 y C5.
Aunque se han sugerido diferentes funciones para las isoformas C3, queda por establecer si existen diferentes receptores para estas isoformas.
Referencias
- De Yang. Anaphylatoxins. Handbook of Biologically Active Peptides.
- Holland, C.H., Lambris, J.D. Functional C5a Anaphylatoxin Receptor in a Teleost Species. The Journal of Immunology.
- Klos, A., Tenner. A.J., Johswich, K., Ager, R., Reis, E.S., Köhlc, J. The Role of the Anaphylatoxins in Health and Disease. Molecular immunology.
- Ogata, R.T., Rosa, P.A., Zepf, N.E. Sequence of the gene for murine complement component C4. The Journal of Biological Chemistry.
- Peng, Q., Li, K., Sacks, S.H., Zhou, W. The role of anaphylatoxins C3a and C5a in regulating innate and adaptive immune responses. Inflammation & Allergy Drug Targets.