Incretinas

¿Qué son las incretinas?

Las incretinas son hormonas gastrointestinales que estimulan la secreción de concentraciones fisiológicas de insulina en respuesta a la glucosa. El término es actualmente utilizado para referirse a dos hormonas intestinales distintas, que poseen nombres técnicos diferentes: GIP, o “polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente”, y GLP-1, o “péptido 1 tipo glucagón”.

Incretina es una palabra y un concepto acuñado en 1932 por el fisiólogo belga Jean La Barre, quien lo introdujo para definir los factores hormonales intestinales que complementaban los efectos de la secretina sobre la secreción pancreática endocrina.

En otras palabras, La Barre empleó el término incretina para denotar cualquier hormona intestinal que, en condiciones fisiológicas, fuera capaz de estimular o contribuir en la secreción de las hormonas pancreáticas como la insulina, el glucagón, el polipéptido pancreático (PP) y la somatostatina pancreática.

No obstante, en la actualidad, el término incretina se emplea solo para denotar aquellas hormonas capaces de estimular la síntesis de insulina pancreática dependiente de glucosa, específicamente a dos péptidos conocidos como GIP y GLP-1. Sin embargo, el advenimiento de nuevas tecnologías y estudios endocrinológicos más profundos podría develar muchos otros péptidos con actividades similares.

Tipos de incretinas y su estructura

Tradicionalmente, en los seres humanos se han definido solo dos incretinas: el polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP) y el péptido 1 tipo glucagón (GLP-1); las dos hormonas funcionan aditivamente en la estimulación de la secreción de insulina.

La primera de estas en ser aislada fue el polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP, del inglés Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Es una hormona peptídica de unos 42 aminoácidos que pertenece a la familia de péptidos glucagón-secretina.

La segunda incretina descubierta fue el péptido 1 tipo glucagón (GLP-1, del inglés Glucagon-Like Peptide-1), un subproducto del gen que codifica para la hormona proglucagón; parte del extremo C-terminal de la proteína, para ser más exactos.

Funciones de las incretinas

• Estimulación de la secreción de insulina. Aumentan la liberación de insulina por el páncreas de forma dependiente de la glucosa. Actúan principalmente después de las comidas.
• Inhibición de la secreción de glucagón. Reducen la liberación de glucagón, disminuyendo la producción hepática de glucosa.
• Regulación de la glucemia. Ayudan a mantener niveles normales de glucosa en sangre tras la ingesta de alimentos.
• Retraso del vaciamiento gástrico. Disminuyen la velocidad con la que el estómago vacía su contenido. Contribuyen a una absorción más lenta de la glucosa.
• Aumento de la sensación de saciedad. Actúan a nivel del sistema nervioso central, reduciendo el apetito.
• Protección de las células β pancreáticas. Favorecen la supervivencia y función de las células productoras de insulina.
• Efecto metabólico global. Mejoran el control metabólico de carbohidratos y lípidos.

Mecanismo de acción de las incretinas

• GIP: Polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente. Esta incretina es producida por las células K del intestino delgado (en el duodeno y el yeyuno, específicamente) en respuesta a la ingestión de grasas o glucosa, y se encarga de incrementar la secreción de insulina estimulada por glucosa. La expresión del gen codificante para este factor hormonal se ha demostrado en humanos y roedores tanto en el estómago como en el intestino. Los estudios realizados con esta hormona indican que deriva de un precursor proGIP de 153 aminoácidos, que posee dos péptidos señal en sus extremos N- y C-terminales, los cuales son escindidos para rendir un péptido activo de 42 residuos. La vida media del GIP es menos de 7 minutos una vez sintetizado y procesado enzimáticamente. Este péptido es reconocido por un receptor específico, el GIPR, que está ubicado en la membrana plasmática de las células del páncreas, en el estómago, en el intestino delgado, en el tejido adiposo, en la corteza adrenal, en la glándula pituitaria, en el corazón, en los pulmones y en otros órganos importantes. Cuando el GIP se une a sus receptores en las células beta del páncreas, este dispara un incremento en la producción de AMPc, también la inhibición de unos canales de potasio ATP dependientes, el incremento en el calcio intracelular y, finalmente, la exocitosis de los gránulos de almacenamiento de la insulina. Además, este péptido puede estimular la transcripción génica y la biosíntesis de la insulina, así como los demás componentes de las células beta pancreáticas para medir la glucosa. Aunque el GIP funcione principalmente como una hormona incretina, este también ejerce otras funciones en otros tejidos, como el sistema nervioso central, los huesos, entre otros.
• GLP-1: Péptido 1 tipo glucagón. Este péptido es producido a partir del gen que codifica el proglucagón, por lo que es un péptido que comparte cerca del 50% de identidad con la secuencia del glucagón y por ello se denomina péptido tipo glucagón. GLP-1, un producto proteolítico postraduccional, es tejido específico y es producido por las células L del intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Al igual que el GIP, esta incretina tiene la capacidad de incrementar la secreción de insulina estimulada por glucosa.
  • Expresión genética y procesamiento. Este péptido es codificado en uno de los exones del gen del proglucagón, que se expresa en las células alfa del páncreas, en las células L del intestino (en el íleo distal) y en las neuronas del tallo cerebral y el hipotálamo. En el páncreas, la expresión de dicho gen es estimulada por el ayuno y la hipoglicemia (bajas concentraciones de glucosa en sangre), y es inhibida por la insulina. En las células intestinales, la expresión del gen para el proglucagón es activada por un incremento en los niveles de AMPc y por la ingesta de alimentos. El producto resultante de la expresión de este gen es procesado postraduccionalmente en las células L enteroendocrinas (en el intestino delgado), resultando no solo en la liberación del péptido 1 tipo glucagón, sino también en otros factores un tanto desconocidos como la glicentina, la oxintomodulina, el péptido 2 tipo glucagón, etc.
  • Producción y acción. La ingesta de alimentos, especialmente aquellos ricos en grasas y carbohidratos, estimula la secreción del péptido GLP-1 a partir de las células L enteroendocrinas intestinales (también puede ocurrir estimulación nerviosa o mediada por muchos otros factores). En los seres humanos y en los roedores, este péptido es liberado hacia el torrente circulatorio en dos fases: después de 10 o 15 minutos de la ingestión y posteriormente a los 30 o 60 minutos. La vida activa de esta hormona en la sangre es de menos de 2 minutos, pues es rápidamente inactivada proteolíticamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). El GLP-1 se une a un receptor de membrana específico (GLP-1R) en distintas células del cuerpo, incluidas algunas de las células endocrinas del páncreas, donde estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa.

• • ¿Cómo? La unión del GLP-1 a su receptor en las células beta del páncreas activa la producción de AMPc mediada por la adenilato ciclasa en dichas células. Se produce una inhibición directa de los canales de potasio ATP dependientes, lo que despolariza la membrana de las células. Posteriormente, incrementan los niveles de calcio intracelular, lo que es el resultado del influjo de calcio extracelular dependiente de GLP-1 a través de canales de calcio voltaje-dependientes, de la activación de canales catiónicos no selectivos y por la movilización de las reservas de calcio intracelulares. También incrementa la síntesis mitocondrial de ATP, lo que favorece la despolarización. Más tarde, los canales de potasio voltaje-dependientes se cierran, previniendo la repolarización de las células beta y, finalmente, ocurre la exocitosis de los gránulos de almacenamiento de insulina. En el sistema gastrointestinal, la unión del GLP-1 a sus receptores tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de ácidos gástricos y el vaciado gástrico, lo que atenúa el incremento de los niveles sanguíneos de glucosa asociados con la ingesta alimenticia.