Citocinas

¿Qué son las citocinas?

Las citocinas, o citoquinas, son pequeñas proteínas señalizadoras (algunos autores se refieren a ellas como péptidos) que regulan innumerables funciones biológicas, muchas relacionadas con el sistema inmune, la hematopoyesis, la reparación de tejidos y la proliferación celular.

El término citoquina agrupa gran cantidad de proteínas que tienen características estructurales y funcionales sumamente diferentes, y significa, más o menos, “factores producidos por células”, pues su síntesis no está restringida a un solo tipo de célula en el cuerpo.

Estas proteínas son producidas y secretadas en altas concentraciones por distintos tipos de células en los animales y pueden afectar a células cercanas, por lo que se dice que ejercen funciones de señalización paracrina.

También pueden actuar a distancia mediante la inducción de la secreción de factores solubles hacia el torrente circulatorio (función endocrina o sistémica), e incluso pueden actuar directamente sobre la célula que las sintetiza (función autocrina).

Las citocinas se ven como símbolos de un lenguaje especializado, cuyo significado depende del contexto donde sean expresadas y enviadas de un lugar a otro.

Las primeras citoquinas descritas fueron las linfoquinas, productos solubles producidos por los linfocitos en respuesta a antígenos policlonales y específicos; estas representan un grupo importante de factores de respuesta inmune.

Funciones de las citocinas

Las citoquinas son glicoproteínas solubles (no son tipo inmunoglobulinas) pequeñas (hasta 40 kDa), producidas y liberadas por diferentes tipos de células del cuerpo, pueden tener acciones locales o remotas, las cuales ejercen en concentraciones pico o nanomolares.

• Comunicación en el sistema inmune. La función más notable es su participación en la comunicación entre los distintos componentes del sistema inmune y el intercambio de información entre estos componentes y las demás células del cuerpo (señalización intercelular). En otras palabras, prácticamente todas las funciones inmunes dependen de la actividad biológica de estos mensajeros sistémicos. Las citocinas exhiben un gran abanico de funciones inmunológicas, tanto efectoras como reguladoras, y sus efectos a nivel de tejidos y sistemas biológicos, en la mayor parte de los organismos donde son producidas, pueden ser sumamente extensos y complejos. Son efectores inmunológicos tan importantes, que el tipo de citoquina que se produce durante la respuesta inmune frente a cualquier estímulo determina inicialmente si la respuesta será citotóxica, humoral, celular o alérgica.
• Defensa contra virus. Están profundamente implicadas en los procesos inflamatorios y en la defensa contra infecciones de origen viral; participan en la presentación de antígenos, en la diferenciación de la médula ósea, en la activación y reclutamiento de células, en la expresión de moléculas de adhesión celular, etc. Así pues, las citocinas no solo participan en la defensa inmune del organismo, sino también en procesos normales, fisiológicos y metabólicos, con lo que consiguen integrar ambos aspectos de la vida celular y orgánica.
• Factores de crecimiento. Muchos autores consideran que estas proteínas se comportan como factores de crecimiento, pues representantes como el factor de necrosis tumoral (TNF), las linfoquinas, las interleucinas y los interferones (IFN) se relacionan activamente con la proliferación, muerte, diferenciación y desarrollo celular en distintos contextos corporales.

¿Citocinas y hormonas?

Diversos científicos hacen una analogía entre las citoquinas y las hormonas, pero no es del todo correcta por algunas razones importantes:

• Especialización. Las hormonas son sintetizadas y liberadas por tejidos bastante especializados, mientras que las citoquinas son producidas por una gran cantidad de células distintas del cuerpo.
• Producción. Las hormonas son el producto sintético primario de las células especializadas que las producen, mientras que las citocinas representan solo una pequeña cantidad de los productos sintetizados por una célula.
• Expresión. La expresión de las hormonas se da en respuesta a señales de control homeostático (algunas dependen del ciclo circadiano), pero las citocinas, en cambio, solo se expresan cuando son estimuladas específicamente por eventos nocivos para la vida celular.

Tipos de citocinas

Muchas citoquinas fueron descritas inicialmente según sus principales funciones biológicas, pero hoy en día son caracterizadas principalmente por su estructura, pues pueden ejercer gran diversidad de funciones difíciles de resumir en un epíteto corto.

Sin embargo, la clasificación actual de estas proteínas depende de varios parámetros: algunas han sido identificadas de acuerdo con el orden numérico de su descubrimiento, de acuerdo con alguna actividad funcional, de acuerdo con su participación en las respuestas inflamatorias, de acuerdo con su origen celular primario y de acuerdo su semejanza estructural con otras moléculas relacionadas.

Así, los miembros de una superfamilia de citoquinas comparten características como homologías de secuencia, sistemas de receptores recíprocos, etc., aunque no necesariamente semejanza estructural. Se conocen algunas familias:

• La familia TNF-Receptores TNF (del inglés Tumor Necrosis Factor), en la que se incluyen citoquinas inmunorreguladoras como el factor de necrosis tumoral (TNF), las linfotoxinas y algunos ligandos celulares, como CD40L (media la activación de los linfocitos B y T) y FasL o CD95 (promueve la muerte celular programada).
• La familia IL-1/Receptor IL-1 (del inglés Interleukin), grupo donde se clasifican las citoquinas IL-1β, IL-1α, IL-18, IL-33 e IL-36, así como los antagonistas de receptores, conocidos como IL-1RA, IL-38 y la citoquina antiinflamatoria IL-37 (media funciones fisiológicas y de defensa).
  • Receptores tipo Toll (TLRs, del inglés Toll-like Receptors), que actúan como moléculas del sistema inmune innato para el reconocimiento de patrones moleculares asociados con especies microbianas.

Ciertos textos de literatura científica relacionada agrupan las citoquinas, de acuerdo con su sitio de producción, en “citoquinas derivadas de fagocitos mononucleares” y “citoquinas derivadas de linfocitos T”. También las separan en relación con las respuestas que median: citotóxica (antiviral y anticancerígena), humoral, celular o alérgica, además de las inmunosupresoras.

• Según la respuesta inflamatoria. Según si promueven o no reacciones o respuestas inflamatorias, las citoquinas se clasifican en citoquinas proinflamatorias y citoquinas antiinflamatorias.
  • Citoquinas proinflamatorias. La inflamación mediada por estas citoquinas consiste en una cascada de expresión de productos génicos que usualmente no se expresan en un ser humano saludable. A pesar de que determinadas endotoxinas y otros productos inflamatorios son capaces de disparar la expresión de estos genes proinflamatorios, las citoquinas IL-1 y TNF, e incluso el interferón IFN-γ, son particularmente efectivas en su estimulación, por lo que se dice que son las principales citoquinas proinflamatorias. Independientemente de si el proceso inflamatorio fue desencadenado por una infección, traumatismo, isquemia, células T activadas o alguna toxina, estas dos moléculas actúan sinérgicamente para iniciar la cascada de mediadores inflamatorios.

• • Citoquinas antiinflamatorias. Estas proteínas, por el contrario, bloquean el proceso de respuesta inflamatoria o suprimen la intensidad con la que ocurre. Parte de este grupo son las interleucinas IL-4, IL-10, IL-13 y el factor de crecimiento transformador (TGF)-β (que bloquea la producción de IL-1 y TNF). También están la IL-6 (producidas por las células B, las células T y los monocitos) y la IL-11 (producidas por las células estromales y los fibroblastos). Basándose en lo anterior, se dice que el desarrollo de una enfermedad (bien sea a corto o largo plazo) depende, en gran medida, del balance entre los efectos de las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias. De hecho, algunas investigaciones sugieren que la susceptibilidad a ciertas enfermedades está determinada genéticamente por el equilibrio en la expresión de los genes codificantes para los dos tipos de citocinas. Una condición patológica progresa, entonces, cuando los mediadores antiinflamatorios proveen un control que no es suficiente para bloquear la actividad proinflamatoria (en enfermedades controladas por el sistema inmune), o cuando el control es exagerado y termina inhibiendo la respuesta inmune, haciendo que el hospedador tenga el riesgo de una infección sistémica.

Receptores de citocinas

Parte esencial de la función de cualquier citoquina es su interacción y asociación con un par receptor (interacción ligando-receptor).

Algunos autores clasifican a las citoquinas de acuerdo con el tipo de receptor al cual se unen, que pueden ser:

– Tipo I (de la familia hematopoyetina)

– Tipo II (de la familia interferón)

– La familia de receptores de las proteínas TNF (factor de necrosis tumoral)

– Receptores IL-1

– Receptores tipo Toll

– Receptores IL-17

– Receptores tirosina quinasa

– Familia de receptores serina quinasas del factor de crecimiento transformador

• Tipo I (de la familia hematopoyetina). A estos receptores se unen también hormonas (eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO) y leptina), y citoquinas como los factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs, del inglés Granulocyte-colony-stimulating factor), los actores estimuladores de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSFs) y las interleucinas IL-2 a IL-7, IL-9, IL-11 a IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, IL-31 e IL-35. Estas citoquinas tipo I se caracterizan por la similitud que comparten en sus secuencias, pues cada una contiene cuatro hélices alfa antiparalelas con dos conexiones o bucles, uno corto y uno largo, que están arreglados estructuralmente en una configuración arriba-arriba y abajo-abajo.
• Tipo II (de la familia interferón). A estos receptores se unen el interferón IFN-α/β, el IFN-γ, las interleucinas IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 e IL-28 a IL-30. Se trata de heterodímeros compuestos por dos subunidades conocidas como IFNAR1 e IFNAR2, que comparten similitud con algunas secuencias de motivos en los receptores tipo I. Funcionan principalmente con citoquinas antivirales.
• Receptores tipo IL-1 y tipo Toll (TLR). Se asocian con las respuestas disparadas por la interleucina IL-1α/β, IL-18, IL-33 e IL-36 a IL-38.
• Familia de receptores serina quinasas del factor de crecimiento transformador. Esta familia de receptores de citoquinas se relaciona con la respuesta de las proteínas TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3, producidos por células T, macrófagos y otras células del cuerpo.

Referencias

1. Borish, L.C., Steinke, J.W. 2. Cytokines and chemokines. Journal of Allergy and Clinical Immunology.
2. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines. Chest.
3. Nathan, C., Sporn, M. Cytokines in context. The Journal of cell biology.
4. Opal, S.M., DePalo, V.A. Anti-inflammatory cytokines. Chest.
5. O’Shea, J.J., Gadina, M., Siegel, R.M. Cytokines and cytokine receptors. In Clinical immunology. Content Repository Only!.