Inflamasoma

¿Qué es el inflamasoma?

El inflamasoma es un complejo compuesto por varios dominios proteicos localizados en el citosol celular, cuya función es actuar como receptores y sensores del sistema inmune innato. Dicha plataforma es una barrera de defensa frente a la entrada de microorganismos patógenos, lo que dispara una respuesta inflamatoria mediada por la activación de la caspasa-1.

Varios estudios en ratones indican el papel del inflamasoma en la aparición de enfermedades graves para la salud pública. Por ello, se ha estudiado la elaboración de drogas que afecten el inflamasoma para mejorar enfermedades inflamatorias.

Los inflamasomas inducen enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas, tales como esclerosis múltiple, alzhéimer y párkinson. Así como también trastornos metabólicos como la ateroesclerosis, diabetes tipo 2 y obesidad.

Su descubrimiento fue efectuado por un conjunto de investigadores bajo la dirección del doctor Tschopp. La formación de esta estructura se debe a la inducción de la respuesta inmune, cuya finalidad es la eliminación de microorganismos patógenos o funcionar como sensor y activador de procesos inflamatorios celulares.

El ensamblaje de esta plataforma produce la estimulación de la procaspasa-1 o la procaspasa-11, que luego originan la formación de la caspasa-1 y la caspasa-11. Estos eventos favorecen la producción de citoquinas proinflamatorias del tipo interleucinas-1, llamadas interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18), que provienen de proIL-1β y proIL-18.

Los inflamasomas son importantes estructuras, activadas por una variedad de PAMP (patrones moleculares asociados a un patógeno) y DAMP (patrones moleculares asociados a un daño). Inducen el corte y liberación de las citocinas proinflamatorias interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18). Se forman por un receptor con dominio de unión a nucleótido (NLR) o AIM2, la ASC y la caspasa-1.

Activación del inflamasoma

Los inflamasomas son soldados que aparecen en el citosol celular. Este tipo de respuesta se debe a la presencia de agentes sospechosos como PAMP y DAMP. La activación de los receptores citoplasmáticos de la familia de dominio de unión a nucleótido (NLR) origina el complejo.

Algunos ejemplos son NLRP1, NLRP3 y NLRC4, así como también otros receptores, como el llamado ausente en melanoma 2 (AIM2). Dentro de este grupo, el inflamasoma que se ha evaluado en mayor grado es el NLRP3, por su gran importancia fisiopatológica en procesos infecciosos e inflamatorios. También participa la proteína adaptadora ASC y la proteína efectora caspasa-1.

• Nacimiento de NLRP3. El inflamasoma de NLRP3 nace en respuesta a un grupo de señales que pueden ser componentes bacterianos, fúngicos, de protozoarios o virales. Así como también otros factores, como adenosina trifosfato (ATP), sílica, ácido úrico, ciertas toxinas inductoras de poros, entre otros muchos. El inflamasoma NLRP3 es activado por señales variadas, que se asemejan a fuegos artificiales que indican a dicha estructura que empiece a funcionar. Ejemplos son la salida de potasio de la célula, la producción de componentes reactivos a oxígeno de la mitocondria (ROS), la liberación de cardiolipina, ADN mitocondrial o catepsina. Las señales moleculares relacionadas con microorganismos patógenos (PAMP) o inductores de peligro (DAMP), y las citocinas proinflamatorias (como, por ejemplo, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), despiertan NF-kB. Esta es la señal para la activación del inflamasoma NLRP3. Induce la producción de NLRP3, pro-IL1β y pro-IL-18, y de citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-8 y TNF-α, entre otras. Una señal posterior dice al inflamasoma NLRP3 que se ensamble para que luego aparezca el complejo NLRP3/ASC/Pro-caspasa-1, que informa a la caspasa-1 que debe activarse. El paso posterior induce que pro-IL-1β y pro-IL-18 maduren y se originan IL-1β e IL-18 en sus formas activas. IL-1β e IL-18 son citocinas que apoyan el proceso inflamatorio. Asimismo, en conjunto con estos eventos, puede aparecer apoptosis y piroptosis.

Funciones del inflamasoma

• Detección de señales de peligro (PAMP y DAMP)
  • PAMP (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). Reconoce moléculas derivadas de microorganismos, como lipopolisacáridos bacterianos o ARN viral.
  • DAMP (Patrones Moleculares Asociados al Daño). Detecta señales endógenas liberadas por células dañadas o estresadas, como ATP, ácido úrico, o mitocondrias disfuncionales.
• Activación de citocinas proinflamatorias. Induce el procesamiento y la activación de pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus formas maduras (IL-1β e IL-18), que son citocinas clave en la inflamación:
  • IL-1β. Promueve la inflamación local y sistémica, atrayendo células inmunes al sitio de infección o lesión.
  • IL-18. Estimula la producción de interferón gamma (IFN-γ), que refuerza la respuesta inmunitaria.
• Inducción de piroptosis (muerte celular inflamatoria). El inflamasoma activa la enzima caspasa-1, que desencadena la piroptosis, una forma de muerte celular programada, que libera DAMP adicionales al entorno, amplificando la respuesta inflamatoria. Y elimina células infectadas o dañadas para prevenir la propagación de patógenos.
• Regulación del equilibrio inflamatorio. Actúa como un sensor clave para mantener el equilibrio entre la respuesta inflamatoria y la homeostasis tisular, evitando la activación excesiva o insuficiente.
• Defensa contra infecciones. Es esencial para combatir infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias al activar una respuesta inflamatoria rápida y localizada.
• Contribución a la inmunidad adaptativa. Las citocinas activadas por el inflamasoma, como IL-1β e IL-18, influyen en la activación y diferenciación de linfocitos T y otras células inmunes, ayudando a coordinar la transición hacia la inmunidad adaptativa.

Papel de los inflamasomas en el desarrollo de enfermedades

Algunas investigaciones han mostrado que los inflamasomas son importantes en el daño producido durante enfermedades hepáticas. Algunos científicos sugieren que el inflamasoma NLRP3 actúa en la hepatotoxicidad por acetaminofeno. Esos estudios observan que los ratones con tratamiento con acetaminofeno y falta de NLRP3, presentan una menor mortalidad.

El inflamasoma NLRP3 funciona como regulador de la homeostasis intestinal mediante la modulación de la respuesta inmune a la microbiota intestinal. En ratones deficientes en NLRP3 cambia la cantidad y tipo de microbiota.

En conclusión, el inflamasoma puede actuar del lado bueno como plataforma molecular que ataque infecciones, así como también del lado oscuro como activador de párkinson, alzhéimer, diabetes tipo 2 o ateroesclerosis, por mencionar solo algunas.

Referencias

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. Inflammasomes in health and disease. Nature.
2. Martinon, F., Burns, K., Tschopp, J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell.
3. Guo, H., Callaway, J.B., Ting, J.P. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med.
4. Lamkanfi, M., Dixit, V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell.
5. Duewell, P., Kono, H., Rayner, K.J., Sirois, C.M., Vladimer, G., Bauernfeind, F.G. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature.