Barbitúricos

¿Qué son los barbitúricos?

Los barbitúricos son un conjunto de medicamentos derivados del ácido barbitúrico que actúan sobre el sistema nervioso central como sedantes y pueden generar una gran variedad de efectos cerebrales.

La acción de los barbitúricos sobre el sistema nervioso central puede provocar desde una suave sedación hasta la anestesia total, dependiendo mayormente de la dosis del fármaco.

A pesar de que la acción principal de los barbitúricos es la sedación, también se utilizan como ansiolíticos, hipnóticos y anticonvulsivos, pues son capaces de realizar tales efectos a nivel cerebral.

Se caracterizan por originar efectos analgésicos sobre el organismo, aunque tales efectos suelen ser débiles y poco permanentes, por lo que no se emplean con finalidades terapéuticas de anestesia.

En la actualidad existe una notable controversia sobre el papel de los barbitúricos como fármacos psicoterapéuticos. Estas sustancias presentan un alto potencial de adicción, tanto física como psicológica, y generan un amplio número de efectos secundarios.

De hecho, durante los últimos años los barbitúricos han sido desplazados en el tratamiento de afecciones como la ansiedad y el insomnio por las benzodiacepinas, ya que estas últimas son más seguras y eficaces.

Historia de los barbitúricos

Los barbitúricos son una familia de fármacos que provienen del ácido barbitúrico, una sustancia que se sintetizó por primera vez en 1864 por el químico alemán Adolf von Baeyer.

La síntesis del ácido barbitúrico se realizó a través de la combinación de urea (producto obtenido de desechos animales) y ácido malónico (ácido derivado de las manzanas). Mezclando estas dos sustancias se obtuvo un ácido que Baeyer y sus colaboradores llamaron ácido barbitúrico.

En su origen, el ácido barbitúrico no era una sustancia farmacológicamente activa, por lo que no se utilizaba como fármaco. No obstante, tras su aparición un gran número de químicos empezaron a investigar una gran variedad de derivados del ácido barbitúrico.

En un inicio, no se halló ningún valor terapéutico a los derivados del ácido barbitúrico, hasta que en 1903, dos químicos alemanes, Emil Fischer y Josef von Mering, descubrieron propiedades sedantes en la sustancia. A partir de ese momento, se empezó a comercializar la sustancia bajo el nombre de Veronal.

En la actualidad, los barbitúricos se comercializan a través del pentotal, empleado para inducir la anestesia, y el fenobarbital, como fármaco anticonvulsivo.

No obstante, ambos han quedado en cierto desuso por la elevada adicción que produce su consumo y el limitado rango de efectos beneficioso que presentan.

Mecanismo de acción de los barbitúricos

Los barbitúricos son sustancias liposolubles que se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. Mediante su administración, la sustancia alcanza el torrente sanguíneo.

Al ser una sustancia psicoactiva, los barbitúricos viajan por la sangre hasta las regiones encefálicas. Traspasan con facilidad la barrera hematoencefálica y se introducen en regiones específicas del cerebro.

A nivel cerebral, presentan múltiples acciones sobre su célula diana, es decir, sobre las neuronas.

• Acción sobre GABA. En primer lugar, se unen al receptor gamma-aminobútico (GABA), el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro. Cuando se acopla a dichos receptores, los barbitúricos producen una entrada de calcio que híper-polariza la neurona y bloquea el impulso nervioso. En este sentido, actúan como depresores inespecíficos del sistema nervioso central, produciendo efectos tanto a nivel pre-sináptico como post-sináptico. En la actualidad, no se conoce el lugar específico de unión de los barbitúricos sobre el receptor GABA. Pero se sabe que es distinto al de las benzodiacepinas. El fluamecenilo, un fármaco antagonista competitivo de las benzodiacepinas, no presenta actividad antagónica frente a los barbitúricos. Esto pone de manifiesto que ambas sustancias presentan puntos de unión diferentes. Por otro lado, los estudios radiológicos en los que se administran conjuntamente GABA y benzodiacepinas marcadas con barbitúricos han mostrado que estos últimos incrementan la unión al receptor GABA. Esta última apreciación resulta importante a la hora de justificar el significativo incremento de la toxicidad cuando se combina el consumo de barbitúricos con otras sustancias psicoactivas.
• Acción sobre el glutamato. Los barbitúricos también afectan el funcionamiento del glutamato; se acoplan a los receptores glutametérgicos AMPA, NMDA y receptores de kainato. El papel del glutamato a nivel cerebral resulta antagónico al del GABA. Es decir, en vez de inhibir, excita el funcionamiento del sistema nervioso central. En este caso, los barbitúricos actúan como antagonistas de los receptores AMPA y kainato de forma selectiva, por lo que actúan también como sustancias depresoras al reducir la excitabilidad del glutamato. Los canales dependientes de voltaje de sodio contribuyen a la despolarización de la neurona para generar los impulsos eléctricos. De hecho, ciertos estudios muestran que la actividad de los barbitúricos se relaciona con estos canales, produciendo contracciones muy por encima de las consideradas terapéuticas. Finalmente, cabe destacar que los barbitúricos influyen en los canales dependientes de voltaje de potasio, que afectan la re-polarización de la neurona. En este sentido, se ha observado que algunos barbitúricos inhiben los canales a concentraciones muy altas, hecho que provoca una excitación de la neurona. Este factor sobre la actividad de los barbitúricos podría explicar el efecto altamente convulsivante que generan algunos de estos fármacos, como el metohexital.

Efectos de los barbitúricos

Debido a sus diferentes mecanismos de acción, estas sustancias no realizan una única actividad a nivel cerebral.

• Antiepilépticos. Son fármacos antiepilépticos gracias a sus acciones anticonvulsivas, que no parecen ser reflejo de la depresión inespecífica que generan en el sistema nervioso central.
• Sedantes o ansiolíticos. A pesar de que los barbitúricos carecen de actividad analgésica, son sustancias que pueden utilizarse como sedantes o ansiolíticos. Aunque para el tratamiento de la ansiedad se han reemplazado por las benzodiacepinas, ya que estas resultan más seguras y eficaces. En este sentido, los barbitúricos son medicamentos que actualmente resultan indicados para el tratamiento de cuadros agudos de convulsiones debido a epilepsia, cólera, eclampsia, meningitis, tétano y reacciones tóxicas a anestésicos locales y estricnina. No obstante, su adecuación terapéutica para el tratamiento de cuadros agudos de convulsiones no se extiende a todos los fármacos de este tipo, siendo el fenobarbital el único recomendado.
• Otros. Cabe destacar que los barbitúricos se emplean hoy en día para tratar apoplejías y como fármaco anticonvulsivante en neonatos, ya que resultan medicamentos eficaces en tales casos. De hecho, al contrario de lo que sucede con el tratamiento de alteraciones de ansiedad, donde las benzodiacepinas han dejado en desuso los barbitúricos, el fenobarbital resulta el fármaco de primera elección entre los neonatólogos con fines anticonvulsivantes, relegando a un segundo plano las benzodiacepinas.

Toxicidad de los barbitúricos

Los barbitúricos son fármacos que pueden resultar tóxicos a través de distintos mecanismos. Los principales son:

• Dosis administrada. El principal factor tóxico de los barbitúricos es la cantidad consumida. Por ejemplo, en el butabarbital, una dosis plasmática de 2-3 g/mL produce sedación, una de 25 induce sueño y una concentración mayor de 30 g/mL puede producir coma. No obstante, dosis excesivas de cualquier tipo de barbitúrico produce coma y muerte al consumidor.
• Farmacocinética. Son fármacos altamente liposolubles, hecho que puede provocar la acumulación de la sustancia en el tejido adiposo. Esto puede resultar una fuente de toxicidad cuando estas reservas se movilizan.
• Mecanismo de acción. Desde un punto de vista toxicológico, los barbitúricos generan neurotoxicidad por un incremento de la entrada de calcio en la neurona. Podrían actuar en la mitocondria de las neuronas, provocando una inhibición que conllevaría una reducción en la síntesis de ATP.
• Interacción. Finalmente, son inductores enzimáticos, por lo que incrementan el metabolismo de medicamentos, como algunos antagonista hormonales, antirrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, cumarínicos, antidepresivos, antipsicóticos, inmunosupresores, corticoesteroides y estrógenos.

Barbitúricos vs. benzodiacepinas

El panorama de los barbitúricos como herramientas de la farmacoterapia ha cambiado radicalmente a raíz de la aparición de las benzodiacepinas.

De hecho, antes de que estas surgieran como medicamentos ansiolíticos, los barbitúricos eran los principales fármacos para tratar las alteraciones de ansiedad y del sueño.

No obstante, los efectos secundarios, la adicción y la peligrosidad que comporta el consumo de barbitúricos, propició la investigación de nuevas opciones farmacológicas para tratar este tipo de afecciones.

En este sentido, las benzodiacepinas resultan hoy en día medicamentos mucho más seguros, eficaces y adecuados para tratar los trastornos de ansiedad, y se emplean en la actualidad con mayor frecuencia para el tratamiento de alteraciones del sueño.

Las principales diferencias entre ambos fármacos son las siguientes:

• Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de los barbitúricos se caracteriza por la acoplación a receptores GABA, incrementando la entrada de cloro intracelular, así como la actuación sobre el glutamato, reduciendo su actividad. Esto induce sedación, euforia y otras alteraciones del ánimo. Además, la acción depresora inespecífica que generan los barbitúricos provoca depresión respiratoria, y si se consumen dosis elevadas, puede generar depresión cardiovascular y muerte. En las benzodiacepinas, en cambio, se caracteriza por la unión específica a los receptoras GABA, generando una entrada controlada de cloro al interior de la neurona, e híper-polarización o inhibición neuronal. El consumo de benzodiacepinas en dosis terapéuticas también inhibe las neuronas a través de mecanismos desconocidos no vinculados a la acción de GABA. Los principales efectos de estas sustancias son sedación y relajamiento del músculo esquelético. Asimismo, las sobredosis de benzodiacepinas provocan un efecto inhibitorio menor sobre el sistema nervioso central, resultando fármacos más seguros.
• Indicaciones. En la actualidad, los barbitúricos están únicamente indicados para el tratamiento de ciertos tipos de convulsiones epilépticas y como fármacos anticonvulsivantes en neonatos. Las benzodiacepinas, por su parte, se indican para tratar la ansiedad y la agitación, las enfermedades psicosomáticas y el delirium tremens. También se emplean como relajantes musculares y fármacos anticonvulsivos y sedantes.
• Efectos secundarios. Los efectos secundarios de los barbitúricos son amplios y graves. Estos medicamentos suelen producir mareo, pérdida de conciencia, disartria, ataxia, estimulación paradójica por desinhibición de la conducta, y depresión de sistema nervioso, de la función respiratoria y del sistema cardiovascular. En cambio, los efectos secundarios de las benzodiacepinas son más limitados y ligeros: pueden producir mareo, pérdida de conciencia, ataxia, desinhibición conductual y dermatitis.
• Tolerancia y dependencia. El consumo de barbitúricos provoca tolerancia y dependencia con facilidad. Esto quiere decir que el organismo cada vez requiere mayores dosis para experimentar los efectos deseados y, posteriormente, requiere el consumo de la sustancia para funcionar adecuadamente (adicción). El cuadro de dependencia a los barbitúricos resulta parecido al del alcoholismo crónico. Cuando una persona dependiente de los barbitúricos suprime el consumo, suele experimentar síndrome de abstinencia, caracterizado por convulsiones, hipertermia y delirios. Las benzodiacepinas, en cambio, solo generan dependencia si se consumen de forma crónica y en dosis elevadas. Tal y como sucede con los barbitúricos, la supresión del consumo de benzodiacepinas puede producir un cuadro de abstinencia semejante al del alcoholismo crónico.
• Interacciones farmacológicas. os barbitúricos interactúan con más de 40 fármacos por la alteración enzimática que producen en el hígado. En cambio, las benzodiacepinas solo experimentan un efecto sumatorio con el alcohol.

Referencias

1. Asano, T., Ogasawara, N. Chloride-dependent stimulation of GABA and benzodiazepine receptor binding by barbiturates. Brain Res.
2. Neal, M.J. The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mice. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy.
3. Vesce, D.G., Nicholls, W.H., Soine, S., Duan, C.M. Anderson, B.A. Norquist. Barbiturates induce mitochondrial depolarization and potentiate excitotoxic neuronal death. The Journal of Neuroscience.
4. Teichberg, V.I., Tal, N., Goldberg, O., Luini, A. Barbiturates, alcohols and the CNS excitatory neurotransmission: specific effects on the kainate and quisqualate recepotrs. Brain Res.