¿Qué son los receptores de insulina?
Los receptores de insulina son unas estructuras proteicas expuestas en el lado extracelular de la membrana plasmática de muchas células del cuerpo humano y de otros mamíferos. El ligando natural de este receptor es la insulina.
La insulina es una hormona sintetizada por las células ß de los islotes de Langerhans de la porción endocrina del páncreas, un órgano situado en la cavidad abdominal que sintetiza enzimas digestivas y hormonas.
La insulina sintetizada y liberada por el páncreas se une a su receptor en la membrana plasmática de las células blanco, y como consecuencia de esta unión ligando-receptor se desencadena una serie de procesos intracelulares que finalmente promueven el ingreso de glucosa a dichas células.
La insulina es responsable de la activación de muchas reacciones anabólicas o de síntesis relacionadas con el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.
Los receptores de insulina son unas glucoproteínas formadas por cuatro subunidades con su porción amino y carboxilo terminal en la región citoplasmática. Cuando estos receptores se unen a la insulina, se agrupan y endocitan.
En la obesidad y en la diabetes tipo II, el número de receptores de insulina está disminuido y esto explica en parte la resistencia a la insulina que acompaña a estas condiciones patológicas.
Características de los receptores de insulina
– Estructura. El receptor de insulina es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades alfa (α) y dos subunidades beta (β), que están unidas por enlaces disulfuro. Las subunidades alfa están ubicadas en el exterior de la membrana celular, mientras que las subunidades beta atraviesan la membrana y tienen una porción intracelular.
– Subunidades alfa (α). Estas subunidades se ubican completamente en el exterior de la célula y son responsables de la unión con la molécula de insulina. Están conectadas a las subunidades beta por enlaces disulfuro.
– Subunidades beta (β). Tienen una parte extracelular, una transmembrana y una intracelular. La porción intracelular contiene una actividad de tirosina quinasa, clave para la señalización celular una vez que la insulina se ha unido al receptor.
– Dominios extracelulares. La porción extracelular de las subunidades alfa incluye sitios específicos de unión a la insulina, lo que permite que el receptor reconozca y se una a la insulina de manera específica.
– Dominios transmembrana. Las subunidades beta contienen un dominio que atraviesa la membrana plasmática, anclando el receptor a la membrana celular y permitiendo la transmisión de la señal desde el exterior hacia el interior de la célula.
– Dominios intracelulares. La porción intracelular de las subunidades beta incluye la actividad tirosina quinasa, crucial para la fosforilación de residuos de tirosina en proteínas específicas, un paso esencial en la cascada de señalización del receptor de insulina.
– Glicosilación. El receptor de insulina es una glicoproteína, lo que significa que está modificado con cadenas de carbohidratos en sus subunidades alfa y beta. La glicosilación es importante para su estructura, estabilidad y función.
– Localización. Los receptores de insulina están en la membrana plasmática de muchas células, especialmente en tejidos sensibles a la insulina, como el hígado, el músculo y el tejido adiposo.
Estructura de los receptores de insulina
El gen que codifica para el receptor de insulina se encuentra en el cromosoma 19 y posee 22 exones. Este receptor está formado por cuatro subunidades de glucoproteínas unidas por puentes disulfuro.
Se sintetiza en el retículo endoplásmico inicialmente como una cadena polipeptídica sencilla de unos 1.382 aminoácidos, que luego es fosforilada y escindida para formar las subunidades α y ß.
Las cuatro subunidades del receptor de insulina son dos alfas (α) con un peso molecular de 140.000 Da y dos betas (β) más pequeñas, con un peso molecular aproximado de 95.000 Da.
Las subunidades α son extracelulares y están expuestas en la superficie externa de la membrana celular. Las subunidades β, por otro lado, atraviesan la membrana y se exponen o sobresalen en la superficie interna de la misma (mirando hacia el citoplasma).
En las subunidades α se encuentra el sitio de unión para la insulina. En las unidades β hay un sitio de unión para el ATP que activa la función de quinasa de esta subunidad e induce la autofosforilación del receptor en los residuos de tirosina de la subunidad β.
Estos receptores forman parte de una familia de receptores asociados a enzimas citoplasmáticas como la tirosina-quinasa, enzima que se activa cuando la insulina se une al receptor e inicia un proceso de fosforilación y desfosforilación de una serie de enzimas que serán las responsables de los efectos metabólicos de la insulina.
Funciones de los receptores de insulina
- Unión de insulina. El receptor se une a la molécula de insulina cuando está presente en el torrente sanguíneo, desencadenando una serie de eventos intracelulares. Esta es la primera etapa en la acción de la insulina.
- Activación de la tirosina quinasa. Una vez que la insulina se une al receptor, este experimenta un cambio conformacional que activa la actividad tirosina quinasa de las subunidades beta. Esta enzima fosforila residuos de tirosina en sí mismo y en otras proteínas, lo que es vital para la señalización celular.
- Inicio de la cascada de señalización. La fosforilación de residuos de tirosina en el receptor de insulina y en otras proteínas intracelulares activa una cascada de señalización que incluye proteínas como IRS (substratos del receptor de insulina), PI3K (fosfoinositida 3-quinasa) y AKT. Esta cascada lleva a varias respuestas celulares.
- Estimulación de la captación de glucosa. Uno de los efectos más importantes del receptor de insulina es aumentar la captación de glucosa por las células, especialmente en el músculo esquelético y el tejido adiposo. Esto se logra mediante la translocación de los transportadores de glucosa (GLUT4) hacia la membrana plasmática.
- Regulación del metabolismo de proteínas y lípidos. Además de su efecto sobre la glucosa, la activación del receptor de insulina también modula el metabolismo de lípidos y proteínas, promoviendo la síntesis de grasas y proteínas mientras inhibe la degradación de estos macronutrientes.
- Síntesis de glucógeno. La señalización a través del receptor de insulina promueve la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos, almacenando glucosa para su uso futuro.
- Supervivencia y crecimiento celular. La señalización del receptor de insulina también está involucrada en la regulación del crecimiento celular, la proliferación y la supervivencia, especialmente a través de la vía de AKT/mTOR.
Enfermedades relacionadas con los receptores de insulina
La diabetes es una enfermedad que afecta un porcentaje muy alto de la población mundial y se relaciona con defectos en la producción de insulina, pero también con una función deficiente de los receptores de insulina.
Existen dos tipos de diabetes: la diabetes tipo I o diabetes juvenil, que es insulino-dependiente, y la diabetes tipo II, o diabetes del adulto, que no es insulino-dependiente.
La diabetes tipo I se debe a una producción insuficiente de insulina y se acompaña de hiperglicemia y cetoacidosis. La tipo II se relaciona con factores genéticos que afectan tanto la producción de insulina como la función de sus receptores y se acompaña de hiperglicemia sin cetoacidosis.
Referencias
- Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes care.
- Berne, R., Levy, M. Physiology. International Ed edition.
- Fox, S.I. Human Physiology (9th ed.). McGraw Hill Press.
- Guyton, A., Hall, J. Textbook of Medical Physiology (11th ed.). Elsevier Inc.
- Lee, J., Pilch, P.F. The insulin receptor: structure, function, and signaling. American Journal of Physiology-Cell Physiology.