¿Qué son los filamentos intermedios?
Los filamentos intermedios, conocidos en la literatura como “IFs” (del inglés Intermediate filaments), son una familia de proteínas fibrosas citosólicas insolubles presentes en todas las células de los eucariotas multicelulares.
Forman parte del citoesqueleto, una red filamentosa intracelular encargado, principalmente, del soporte de la estructura celular y de diversos procesos metabólicos y fisiológicos como el transporte de vesículas, el movimiento o desplazamiento celular, etc.
Junto con los microtúbulos y los microfilamentos, los filamentos intermedios participan en la organización espacial de los orgánulos intracelulares, en los procesos de endocitosis y exocitosis y también en los procesos de división y comunicación intercelular.
Los primeros filamentos intermedios estudiados y descritos fueron las queratinas, uno de los primeros tipos de proteínas cuya estructura fue analizada por difracción de rayos X en la década de 1930.
El concepto de filamentos intermedios, sin embargo, fue introducido en los 80 por Lazarides, quien los describió como complejos “integradores mecánicos del espacio celular”, caracterizados por su insolubilidad y su capacidad de reensamblarse in vitro después de su desnaturalización.
Muchos autores los consideran los elementos de “amortiguación” del estrés para las células animales, dado que son filamentos más flexibles que los microtúbulos y los microfilamentos. No solo se encuentran en el citoesqueleto, también forman parte del núcleoesqueleto.
A diferencia de los otros componentes fibrosos del citoesqueleto, los filamentos intermedios no participan directamente en los procesos de movilidad celular, sino que funcionan en el mantenimiento estructural y la resistencia mecánica de las células.
Estructura de los filamentos intermedios
Los filamentos intermedios tienen un diámetro aproximado de 10 nm, característica estructural por la cual fueron nombrados, puesto que su tamaño está entre los correspondientes a los filamentos de miosina y de actina, que rondan los 25 nm y los 7 nm, respectivamente.
Se diferencian estructuralmente de los otros dos tipos de filamentos del citoesqueleto, que son polímeros de proteínas globulares, en que sus unidades constitutivas son distintas proteínas fibrosas α-helicoidales de gran longitud que se agrupan entre sí para formar estructuras en forma de soga o cuerda.
Todas las proteínas que constituyen los filamentos intermedios poseen una organización molecular semejante, que consiste en un dominio α-helicoidal, o de cuerda, que posee diferentes cantidades de segmentos “formadores de bobinas” del mismo tamaño.
Este dominio helicoidal está flanqueado por una cabeza no helicoidal N-terminal y una cola no helicoidal en el extremo C-terminal, y ambas varían tanto en tamaño como en secuencia aminoacídica.
En la secuencia de estos dos extremos se encuentran los motivos consenso que son comunes para los 6 tipos de filamentos intermedios conocidos.
En los vertebrados, el dominio de cuerda de las proteínas de los filamentos intermedios citosólicos tiene alrededor de 310 residuos aminoacídicos, mientras que las proteínas citosólicas de los invertebrados y de la lámina nuclear tienen más o menos 350 aminoácidos de longitud.
Ensamblaje de los filamentos intermedios
Los filamentos intermedios son estructuras “autoensamblables” sin actividad enzimática, lo que también los diferencia de sus contrapartes citoesqueléticas (microtúbulos y microfilamentos).
Estas estructuras se ensamblan inicialmente como tetrámeros de las proteínas filamentosas que los conforman bajo la influencia, únicamente, de cationes monovalentes.
Estos tetrámeros tienen 62 nm de longitud y sus monómeros se asocian entre sí lateralmente para formar las “unidades de longitud” (UFL, del inglés unit-length filaments), lo que se conoce como fase 1 del ensamblaje, que ocurre con gran rapidez.
Las UFL son los precursores de los filamentos largos y, dado que los dímeros que los conforman se unen entre sí de forma antiparalela y escalonada, estas unidades poseen un dominio central con dos dominios flanqueantes a través de los cuales ocurre la fase 2 de la elongación, donde se da la unión longitudinal de otros UFL.
Durante lo que se ha denominado fase 3 del ensamblaje, ocurre la compactación radial del diámetro de los filamentos, lo que produce los filamentos intermedios maduros de más o menos 10 nm de diámetro.
Funciones de los filamentos intermedios
- Soporte estructural. Proporcionan forma y sostén a la célula. Mantienen la integridad mecánica de las células, especialmente en tejidos sometidos a estrés mecánico, como el epitelio de la piel y las células musculares.
- Resistencia a la tracción. Son resistentes a la tracción, es decir, pueden soportar tensiones mecánicas sin romperse fácilmente. Esto es crucial para mantener la integridad de la célula y prevenir su ruptura bajo estrés.
- Participación en la división celular. En la división celular, juegan un papel crucial en la organización de los componentes celulares y en la distribución de los orgánulos y las estructuras celulares a las células hijas.
Tipos de filamentos intermedios
Las proteínas constituyentes de los filamentos intermedios pertenecen a una numerosa y heterogénea familia de proteínas filamentosas, químicamente diferentes pero que se distinguen en seis clases, según su homología de secuencias (I, II, III, IV, V y VI).
Aunque no es muy común, distintos tipos de células, bajo condiciones muy particulares (desarrollo, transformación celular, crecimiento, etc.) pueden co-expresar más de una clase de proteínas formadoras de filamentos intermedios.
- Clase I y II: queratinas ácidas y básicas. Las queratinas representan la mayor parte de las proteínas de los filamentos intermedios y, en los humanos, representan más de las tres cuartas partes de los filamentos intermedios. Tienen pesos moleculares que varían entre 40 y 70 kDa y se diferencian de otras proteínas de filamentos intermedios por sus altos contenidos en residuos de glicina y serina. Se conocen como queratinas ácidas y básicas por sus puntos isoeléctricos, que rondan entre 4.9 y 5.4 para las queratinas acídicas, y entre 6.1 y 7.8 para las básicas. En estas dos clases se han descrito alrededor de 30 proteínas, presentes especialmente en las células epiteliales, donde ambos tipos de proteínas “co-polimerizan” y forman filamentos compuestos. Muchas de las queratinas de la case I de filamentos intermedios se encuentran en estructuras como el pelo, las uñas, los cuernos, las púas y las garras, y las de la clase II abundan más en el citosol.
- Clase III: proteínas tipo desmina/vimentina. La desmina es una proteína acídica de 53 kDa que, dependiendo de su grado de fosforilación, posee distintas variantes. Algunos autores también han denominado a los filamentos de desmina “filamentos intermedios musculares”, puesto que su presencia está bastante restringida, aunque en pequeñas cantidades, a todos los tipos de células musculares. En las miofibrillas, la desmina se encuentra en la línea Z, por lo que se piensa que esta proteína contribuye con las funciones contráctiles de las fibras musculares al funcionar en la unión de miofibrillas y membrana plasmática. A su vez, la vimentina es una proteína presente en las células mesenquimales. Los filamentos intermedios formados por esta proteína son flexibles y se ha determinado que resisten a muchos de los cambios conformacionales que ocurren durante el ciclo celular. Se encuentra en los fibroblastos, en las células del músculo liso, en los glóbulos blancos y en otras células del sistema circulatorio de los animales.
- Clase IV: proteínas neurofilamentosas. También conocidos como “neurofilamentos”, esta clase de filamentos intermedios comprende uno de los elementos estructurales fundamentales de los axones y las dendritas neuronales. A menudo se asocian con los microtúbulos que también conforman estas estructuras. Los neurofilamentos de animales vertebrados han sido aislados, determinando que se trata de un triplete de proteínas de 200, 150 y 68 kDa que participan en el ensamblaje in vitro. Se diferencian de otros filamentos intermedios en que poseen brazos laterales, como “apéndices”, que se proyectan desde la periferia de los mismos y que funcionan en la interacción entre filamentos vecinos y otras estructuras. Las células gliales producen un tipo especial de filamentos intermedios conocidos como filamentos intermedios gliales, que difieren estructuralmente de los neurofilamentos, puesto que están compuestos por una sola proteína de 51 kDa y tiene propiedades fisicoquímicas diferentes.
- Clase V: filamentos de la lámina nuclear. Todas las láminas que forman parte del núcleoesqueleto son, en realidad, proteínas de filamentos intermedios. Tienen entre 60 y 75 kDa de peso molecular y están en los núcleos de todas las células eucariotas. Son esenciales para la organización interna de las regiones nucleares y para muchas de las funciones propias de este orgánulo indispensable para la existencia de los eucariotas.
- Clase VI: nestinas. Este tipo de filamentos intermedios pesa más o menos 200 kDa y se encuentra predominantemente en las células madre del sistema nervioso central. Se expresan durante el desarrollo neuronal.
Patologías relacionadas con los filamentos intermedios
Existen múltiples enfermedades en los seres humanos relacionadas con los filamentos intermedios.
En algunos tipos de cáncer, como los melanomas malignos o los carcinomas de seno, por ejemplo, la co-expresión de filamentos intermedios de vimentina y queratina conllevan la diferenciación o interconversión de células epiteliales y mesenquimales.
Se ha demostrado experimentalmente que este fenómeno incrementa la actividad migratoria e invasiva de las células cancerosas, lo que tiene importantes implicaciones en los procesos metastásicos característicos de esta condición.
Las enfermedades relacionadas con las mutaciones de los genes codificantes para los dos tipos de queratina son la epidermólisis bullosa, la hiperqueratosis epidermolítica, distrofia corneal, queratodermias y muchas otras.
Los filamentos intermedios de tipo III están implicados en numerosas cardiomiopatías y en diferentes enfermedades musculares relacionadas principalmente con distrofias. Además, también son responsables de las cataratas dominantes y de algunos tipos de esclerosis.
Numerosos síndromes y desórdenes neurológicos se relacionan con los filamentos de tipo IV, como el párkinson. Del mismo modo, defectos genéticos en los filamentos de tipo V y VI son responsables del desarrollo de distintas enfermedades autosómicas y relacionadas con el funcionamiento del núcleo celular.
Ejemplo de estas son el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, la distrofia muscular Emery-Dreifuss, entre otros.
Referencias
- Anderton, B.H. Intermediate filaments: a family of homologous structures. Journal of Muscle Research and Cell Motility.
- Eriksson, J.E., Pallari, H., Robert, D., Eriksson, J.E., Dechat, T., Grin, B., Goldman, R.D. Introducing intermediate filaments: from discovery to disease. The Journal of Clinical Investigation.
- Herrmann, H., Aebi, U. Intermediate Filaments: Molecular Structure, Assembly Mechanism, and Integration into Functionally Distinct Intracellular Scaffolds. Annual Review of Biochemistry.
- McLean, I., Lane, B. Intermediate filaments in disease. Current Opinion in Cell Biology.
- Steinert, P., Jones, J., Goldman, R. Intermediate filaments. The Journal of Cell Biology.